钌催化硫叶立德下内酯类化合物的构建

2020-11-09王勤方晓兰刘路瑶

辽宁化工 2020年10期

王勤，方晓兰，刘路瑶

（温州大学，浙江温州 325000）

内酯类化合物——香豆素，广泛分布于高等植物中。香豆素在紫外光、可见光及遇到浓硫酸时,能产生蓝色荧光，具有调节植物生长、抗菌抗病毒、抗凝血、松弛平滑肌、吸收紫外线和抗辐射等多种生物活性[1]。迄今为止，人们不仅能从芸香科柑桔属植物中分离出多种香豆素类化合物，而且对与香豆素及其衍生物尤其是3-取代异香豆素的合成方法及性能研究同样从未停止过[2]（图 1）。

图 1 具有代表性的天然和药理活性的3-取代异香豆素

1868年WILLIAM 首次由水杨醛和乙酸酐合成香豆素，这是最早的人工合成香料。近年来，3-取代异香豆素的合成方法主要有：以2-氯苯甲酸和2,4-二酮-戊烷为原料，以 Cu 催化合成3-取代异香豆素[3]；Cu(I)催化的卤代芳甲酸与炔烃的偶联[4-5]；炔基芳酯的内环化[6]；芳酰胺、芳甲酸与硫叶立德经Ru/Rh 催化环化[7-8]。

硫叶立德由于其制备简单、操作安全等优点，在过渡金属催化下的有机转化中被广泛用作卡宾的替代物，在各种天然产物、药物和化学物质的合成中它们都被证实有着广泛的应用[9-10]。最近，硫叶立德参与的过渡金属催化C—H 活化/环化方面的反应备受化学工作者们的关注[11]。在铱、铑、钌、钴、钯和其他金属催化体系下，已开发出多种方法制备如内酯、内酰胺、异喹啉、吲唑，吲哚等各种杂环化合物，其中在过渡金属催化作用下以硫叶立德的自身导向作用来构建内酯类化合物3-取代异香豆素的合成方法文献鲜有报道。

1 实验部分

1.1 反应条件的优化筛选

初始时拟用0.2 mmol 的硫叶立德为反应的起始底物，通过对不同类型的过渡金属催化剂、催化剂用量、辅助添加剂及反应温度等条件的控制，研究了不同实验条件下对反应结果的影响，从而筛选出了构建目标产物的最优条件（表 1）。

如1 表所示，初始时以0.2 mmol 的硫叶立德1a 为反应底物，以5%（mol）的十二羰基三钌（C12O12Ru3）为催化剂，以1 eq 的特戊酸及0.1 eq的六氟锑酸银为添加剂，在DCE 溶剂中与120 ℃下反应24 h，可得到目标产物2a 的收率为22%（项目 2）。而后，考察了Ru、Rh、Ir 贵金属金属催化剂对反应效果的影响（项目 1、3、4、5）。结果显示，(1,5-环辛二烯)(五甲基环戊二烯)氯化钌（C18H27ClRu 5*）、二聚醋酸铑（C8H12O8Rh2）及三(2-苯基吡啶)合铱（C33H24IrN3）等催化剂对反应体系没有显著催化作用，反应效果均不及二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)催化剂（C20H28Cl4Ru2），其得到相应2a 的产率为58%（项目 5）。

表1 反应条件的筛选

在二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)的存在下，当不加入添加剂A 时2a 的分离收率仅为15%（项目 9），比加入特戊酸时有2a 的收率有着明显的下降，考虑到体系可能会对质子酸比较敏感，随后进一步探究了几种有机酸对于该反应体系的影响（项目 6～8）。反应结果如上表所示，对于其他如冰醋酸、对苯甲磺酸，多聚磷酸的加入2a 相应的收率为36%、16%、30%（项目 6、7、8），反应效果均不及特戊酸。而后，分别降低特戊酸的量至0.6 eq、0.2 eq、0.1 eq，其目标产物的收率有着显著的变化，相应产率分别为64%、66%、32%（项目 10～12）。当反应体系中不加入特戊酸，仅在二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)及六氟锑酸银的存在下，2a 的收率较低（15% 项目 5），当特戊酸的用量为0.2 eq 时反应效果最佳，相应的目标产物2a 的收率为66%（项目 11）。随后，选取了四氟硼酸银、三氟甲烷磺酸银、三氟甲烷磺酸锌对该反应的添加剂B 进行条件优化，当加入三氟甲烷磺锌时2a 的收率比上述三者要高（85%）（项目 16）。调节三氟甲烷磺酸锌的量至0.2 eq,2a 的收率提高至93%（项目 18）。而后，改变催化剂二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)的用量来探究反应效果，当催化剂的用量提高至8 %（mol）时，2a 的收率并没有显著的提高（93%项目 22），5%（mol）仍可认定为催化剂的最佳使用量。在对不同的溶剂（项目 23～25）进行优化筛选之后，最后考察了不同的气体氛围对反应体系的影响，如表1所示，当体系在空气氛围中封管反应时2a 的收率最高（项目 27）。

综合以上，可得到反应的最佳条件为：硫叶立德1a（0.2 mmol）为反应底物，C20H28Cl4Ru2(5%mol)为催化剂，PivOH（0.2 eq）和 Zn(OTf)2（0.2 eq）为添加剂，在DCE 于100 ℃下反应24 h。

1.2 底物适用范围的研究

在最佳的反应条件下，进一步考察了该反应的底物适用范围（表 2）。

如表2所示，无论是二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)催化下1a 的自环化，还是两种不同取代的硫叶立德之间的交叉成环，底物的普适性较广，可以兼容不同官能团的硫叶立德。对于1a 的自环化反应目标产物的收率较高，硫叶立德兼容如甲基、甲氧基、卤素及三氟甲基等官能团（3aa—3ai），空间位阻效应对该反应体系影响不大，邻位取代如甲氧基、氟，氯的硫叶立德相应的产物收率都较高（3ac、3ae、3ag、3ai）。电子效应对反应体系影响较大，含强吸电子取代基如氰基、酯基，硝基的硫叶立德在反应体系中并未检测到相应的目标产物。随后，对于两种不同取代的硫叶立德之间的交叉成环，均以中等以上收率得到相应得预期产物，底物兼容性较好（3aj—3an）。

表2 底物拓展

1.3 反应机理的研究

根据其反应过程并结合相关文献[11]，提出该反应的可能机理如下（图 2）：首先，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、三氟甲烷磺酸锌、特戊酸，三者经配体交换后形成金属钌配合物，然后与硫叶立德1a 的环金属化反应得到一个钌金属五元环中间体1。钌金属五元环中间体再一次与硫叶立德进行配位后获得钌的2 反应中间体，脱去二甲基亚砜形成钌金属卡宾3 中间体。Ru—C 键随后迁移插入3的卡宾部分，生成六元钌环中间体4，金属钌脱去进一步形成烷基化中间体5。随后，经过质子化得到烯醇式中间体6，烯醇式中间体环化最终得到目标产物内酯2a。

图2 反应的可能机理

2 数据表征

3aa：白色固体；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.30(d,J= 8.0 Hz,1H),7.87(d,J= 7.0 Hz,2H),7.70(t,J= 8.0 Hz,1H),7.49～7.40(m,5H),6.94(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ162.4,153.8,137.6,135.0,132.1,130.1,129.8,128.9,128.3,126.1,125.4,120.7,101.9。

3ab：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J= 8.0 Hz,1H),7.76(d,J= 8.2 Hz,2H),7.31～7.25(m,4H),6.84(s,1H),2.47(s,3H),2.40(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.5,153.8,145.9,140.1,137.8,129.5,129.5,129.3,129.2,125.8,125.1,118.0,101.0,22.0,21.4。

3ac：褐色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J= 7.5,3.5 Hz,1H),7.60(t,J= 8.0,1H),7.36(td,J= 8.5,1.5 Hz,1H),7.29(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 161.7,159.4,157.4,150.9,141.2,135.6,130.9,129.1,121.0,120.8,118.6,111.5,109.8,109.6,107.1,56.4,55.8。

3ad：黄色固体；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.20(d,J= 8.8 Hz,1H),7.85～7.78(m,2H),7.02～6.97(m,1H),6.97～6.95(m,2H),6.84(d,J= 2.4 Hz,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H);13CNMR(125 MHz,CDCl3)δ 164.7,162.3,161.0,154.2,140.2,131.8,126.8,124.5,116.1,114.2,113.3,107.6,100.3,55.6,55.4。

3ae：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03～7.98(m,1H),7.71～7.68(m,1H),7.44～7.38(m,1H),7.33～7.26(m,2H),7.22～7.16(m,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.8(d,J= 266.8 Hz),160.1(d,J= 253.3 Hz),157.5(d,J= 5.4 Hz),149.0(d,J= 5.2 Hz),139.9,136.2(d,J= 10.2 Hz),131.5(d,J= 9.0 Hz),128.5(d,J= 1.7 Hz),124.6(d,J= 3.6 Hz),122.3(d,J= 4.4 Hz),119.6(d,J= 9.8 Hz),116.4(d,J= 22.8 Hz),115.6(d,J= 21.3 Hz),109.5(d,J= 7.2 Hz),106.50(dd,J= 16.0,3.0 Hz)。

3af：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=8.8,5.6 Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.21-7.13(m,4H),6.85(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.8(d,J= 255.2 Hz),164.0(d,J=250.1 Hz),161.2,154.0,140.1(d,J=10.8 Hz),133.1(d,J=10.4 Hz),127.8(d,J=3.3 Hz),127.5(d,J=8.6 Hz),116.8(d,J= 2.2 Hz),116.5(d,J=23.1 Hz),116.1(d,J=21.9 Hz),111.5(d,J= 22.4 Hz),101.0(dd,J= 2.7,1.7 Hz)。

3ag：淡黄色固体；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.74−7.71(m,1H),7.61(t,J= 7.7 Hz,1H),7.59−7.56(m,1H),7.52−7.47(m,1H),7.41−7.36(m,3H),6.97(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ158.8,152.0,140.0,137.2,134.6,132.3,131.4,131.0,130.9,130.7,130.6,127.1,125.2,117.7,107.4。

3ah：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 8.4 Hz,1H),7.82(d,J= 8.4 Hz,2H),7.48-7.45(m,4H),6.86(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ161.3,153.9,141.7,138.7,136.5,131.4,130.0,129.2,128.9,126.7,125.5,118.8,101.1。

3ai：白色固体；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.45(d,J= 8.2 Hz,1H),8.01(d,J= 8.2 Hz,2H),7.83(s,1H),7.76(t,J= 7.7 Hz,3H),7.11(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 160.6,153.3,137.3,136.7(q,J=33.0 Hz),134.6,132.2(q,J= 32.9 Hz),130.8,126.7(q,J= 68.0 Hz),126.1(q,J= 3.8 Hz),125.7,125.0(q,J= 3.5 Hz),123.7(q,J= 272.4 Hz),123.4(q,J= 4.0 Hz),123.2(q,J= 273.4 Hz),102.6。

3aj：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.13(d,J= 5.5 Hz,1H),3.97(d,J= 5.5 Hz,3H),1.25(t,J= 6.5 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.6,161.7,159.9,140.8,135.7,117.4,109.4,109.2,100.6,56.3,32.1,20.2。

3ak：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J= 7.5 Hz,1H),7.43(d,J= 7.5 Hz,1H),7.23(d,J= 7.5 Hz,1H),6.19(s,1H),2.76-2.72(m,1H),1.26(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.9,159.6,140.8,137.0,134.5,130.5,124.4,117.4,100.6,32.24,20.16。

3al：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J= 8.0 Hz,1H),7.65(d,J= 8.0 Hz,2H),6.32(s,1H),2.82-2.78(m,1H),1.30(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ164.87,161.9,138.1,130.6,123.9,123.9,122.8,122.6,122.6,100.3,32.6,20.7。

3am:白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.9 Hz,1H),6.20(s,1H),2.08(s,3H),1.93-1.95(m,6H),1.78-1.71(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ165.1,163.1,137.8,134.5,129.3,127.4,125.4,120.2,99.6,39.6,37.2,36.5,28.0。

3an：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.8 Hz,1H),6.21(s,1H),2.41(t,J= 11.4 Hz,1H),2.02-1.99(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.47-1.22(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ163.1,162.3,137.7,134.6,129.3,127.4,125.2,120.2,100.8,41.8,30.5,25.9,25.8。

3 结论

通过筛选一系列的过渡金属催化剂，发现二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)对于硫叶立德的邻位C—H 活化环化有较好的效果。随后针对该体系中催化剂的量、辅助剂、辅助剂的量、反应温度、溶剂、气体氛围的进行系统性的筛选，最终得到其反应条件，而后在最佳反应条件下拓宽底物的适用范围。因而，开发了一种简单有效的方法来构建内酯类化合物，此方法可以兼顾合成硫叶立德的自环化及交叉环化的内酯类化合物。