不同浓度他克莫司软膏治疗剥脱性唇炎的疗效研究

朱光也

(茂名市人民医院皮肤科，广东 茂名 525000)

剥脱性唇炎是临床常见的皮肤疾病，指发生于唇黏膜的慢性浅表性炎症，临床主要表现为唇部的皮肤缺损、肿胀、干燥、脱屑等，不仅影响患者的进食，还影响外表美观，对生活和工作造成很大影响[1]。剥脱性唇炎目前的发病机制尚未明确，新近研究提示其发生可能与唇部免疫功能紊乱诱发的炎症有关。近年来，已有研究将糖皮质激素、非甾体类抗炎药等药物外用于剥脱性唇炎的临床治疗，但仍有部分患者治疗效果不明确，且具有易复发等问题[2]。因此，临床仍需进一步对剥脱性唇炎的治疗进行研究。他克莫司(tacrolimus，FK506)是第二代免疫抑制剂的代表性药物，是大环内酯结构的新型强力免疫抑制剂，具有强药效、低毒副作用等特点。他克莫司最早主要应用于器官移植治疗后的免疫排斥反应，而近期研究发现他克莫司外用软膏可有效治疗特应性皮炎、银屑病等皮肤疾病[3-4]。在本研究中，我们将不同浓度他克莫司软膏应用于剥脱性唇炎的治疗，并与糖皮质激素软膏的疗效进行对比，以评估他克莫司软膏治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

选择2016年1月到2018年1月在我院初诊确诊并治疗的60例剥脱性唇炎患者作为研究对象，纳入标准：①年龄20～60岁；②符合剥脱性唇炎临床诊断标准；③近三个月内未使用激素或免疫抑制剂等药物治疗。排除标准：①对他克莫司软膏过敏患者；②合并患有心肺疾病、肝肾功能异常、局部或全身感染的患者；③合并有其他皮肤疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病或其他全身系统性疾病的患者；④依从性差或无法配合研究者；⑤参与其他临床研究、接受其他药物治疗者。本研究获我院伦理委员会批准，患者均已详细了解研究过程与相关风险，并均签署知情同意书。

1.2 一般资料

分别设置对照组与研究Ⅰ组、研究Ⅱ组、研究Ⅲ组，60例患者入院后按照随机数字表法进行分组，每组各15例。对照组男9例，女6例；年龄22～56岁，平均(34.2±8.2)岁。研究Ⅰ组男8例，女7例；年龄25～55岁，平均(35.1±9.0)岁。研究Ⅱ组男9例，女6例；年龄23～50岁，平均(30.8±8.2)岁。研究Ⅲ组男7例，女8例；年龄22～58岁，平均(34.2±11.5)岁。各组患者在年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

所有患者治疗前均先清洁唇部，对照组使用氢化可的松软膏，研究Ⅰ组使用0.01%他克莫司软膏，研究Ⅱ组使用0.03%他克莫司软膏，研究Ⅲ组使用0.1%他克莫司软膏外用治疗，软膏均匀涂抹于患处，避免过度揉搓。其中0.01%他克莫司软膏由0.1%他克莫司软膏稀释配置而成。每日用药时间为早晚各一次，用药时长为两周。用药期间所有患者均禁用含氟牙膏或其他唇部化妆品、避免进食各种刺激性食物、避免接受日晒或冷热刺激。

1.4 疗效评估

1.4.1 有效性评估

分别从皮损面积、肿胀程度、干燥程度、脱屑结痂、疼痛情况五个维度，每个维度分为五个等级，分别在治疗前、治疗后(2周)对各组治疗方法的有效性进行对比评估。

(1)皮损面积：0分为唇部无皮损；1分为唇部皮损面积小于1/4；2分为唇部皮损面积1/4至1/2；3分为唇部皮损大于1/2；4分为唇部全部皮肤受累，且累及口周皮肤。

(2)肿胀程度：0分为唇部无肿胀；1分为轻度红肿，累及范围小于1/4；2分为中度红肿，累及范围1/4至1/2；3分为重度红肿，累及整个唇部；4分为肿胀皮肤累及唇部口周皮肤，并影响张口、进食。

(3)干燥程度：0分为唇部湿润；1分为唇部轻度干燥，无皲裂；2分为唇部明显干燥，伴少许皲裂；3分为唇部严重干燥，且皲裂在张口、进食等活动时可有渗血；4分为唇部干燥、皲裂累及口周皮肤。

(4)脱屑与结痂：0分为无脱屑或结痂；1分为唇部少许脱屑，无结痂；2分为唇部明显脱屑，部分脱屑出可见结痂；3分为唇部明显结痂，张口、进食等活动时可有结痂脱落渗血；4分为脱屑、结痂累及口周皮肤。

(5)疼痛情况：使用视觉模拟评分(VAS评分)进行疼痛评分，评分尺度为0至10分，0分表示完全无疼痛，10分表示疼痛剧烈难以忍受。

1.4.2 安全性评估

记录所有组别患者治疗期间不良反应与副作用发生情况，包括局部皮肤刺激或色素沉着、血糖升高、血压升高、局部感染、血常规异常等。

1.4.3 复发情况评估

所有患者治疗进行为期一年的随访，记录患者复发情况与次数，所有组别随访率均为100%。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 各组有效性评估

(1)在唇部皮肤损伤方面，各组治疗后皮肤损伤评分均有所降低(P<0.05)，提示上述治疗均对剥脱性唇炎有效。我们发现研究Ⅱ组和研究Ⅲ组皮损面积均显著优于对照组和研究Ⅰ组(P<0.05)，而治疗后对照组与研究Ⅰ组、研究Ⅱ组与研究Ⅲ组之间皮损面积对比方面无统计学差异(P>0.05)，这提示在剥脱性唇炎皮损面积方面0.03%与0.1%他克莫司软膏效果相同，均优于0.01%他克莫司软膏与氢化可的松软膏，见表1。

表1 4组皮损面积比较分，n=15)

(2)在肿胀程度方面，各组治疗后唇部肿胀情况均治疗前明显缓解(P<0.05)。研究Ⅰ组唇部肿胀情况仍高于对照组(P<0.05)，而研究Ⅱ组与研究Ⅲ组则较对照组明显改善(P>0.05)，这提示上述治疗虽能缓解剥脱性唇炎肿胀情况，但0.01%浓度他克莫司软膏效果较氢化可的松差，而0.03%与0.1%他克莫司软膏治疗效果较好，见表2。

表2 4组肿胀程度比较分，n=15)

(3)在干燥程度方面，对照组、研究Ⅱ组、研究Ⅲ组治疗后均有效缓解剥脱性唇炎患者的唇部干燥情况(P<0.05)。对照组与研究Ⅱ组、研究Ⅲ组治疗后对比，研究Ⅲ组效果明显优于对照组(P<0.05)，而研究Ⅱ组效果与对照组相当(P>0.05)，见表3。

表3 4组干燥程度比较分，n=15)

(4)在剥脱性唇炎的脱屑与结痂方面，对照组、研究Ⅱ组、研究Ⅲ组治疗后均有显著治疗效果(P<0.05)。与治疗后干燥程度类似，研究Ⅲ组治疗后唇部脱屑与结痂情况明显优于对照组(P<0.05)，而研究Ⅱ组与对照组效果无明显差异(P>0.05)，见表4。

表4 4组脱屑与结痂情况比较分，n=15)

(5)经过治疗，各组患者的疼痛情况均较治疗前有所缓解(P<0.05)。治疗后研究Ⅱ组与研究Ⅲ组明显优于对照组(P<0.05)，且研究Ⅲ组较研究Ⅱ组效果更明显(P<0.05)，见表5。

表5 4组疼痛评分情况比较分，n=15)

2.2 各组安全性评估

发现各组患者均无明显皮肤刺激表现，而对照组中有3例患者出现色素沉着(20.0%)，而出现高血压、高血糖、局部感染和血常规异常各1例(6.7%)，其中局部感染与血常规异常(白细胞升高)为同1例患者。在研究Ⅰ组中仅出现1例血素沉着(6.7%)，未见其他不良反应。研究Ⅱ组中有4例患者出现色素沉着(26.7%)，1例患者出现局部感染(6.7%)。研究Ⅲ组中有3例出现色素沉着(20.0%)，2例患者出现血常规异常(13.3%)，1例高血压与1例局部感染(6.7%)。各组在不良反应发生率对比方面均无统计学意义(P>0.05)，提示各组治疗方式的安全性无明显区别，见表6。

表6 4组不良反应情况比较[n(%)]

2.3 各组复发情况比较

我们对各组患者进行为期一年的随访，对照组中有3例患者出现复发(20.0%)，研究Ⅱ组中有2例患者出现复发(13.3%)，研究Ⅲ组中有1例患者出现复发(6.7%)。上述3组在复发率的分析上无统计学意义(P>0.05)，提示三组治疗方式复发情况无明显差异。此外，研究Ⅰ组因治疗效果不显著，研究期结束后继续予以氢化可的松软膏治疗，故不纳入研究后的随访分析。

3 讨 论

剥脱性唇炎是皮肤科临床常见的疾病，但其具体的发病原因目前尚未明确导致远期疗效不理想，剥脱性唇炎长期不愈且反复发作对患者的生活和工作均造成很大影响。

新近研究[5]发现剥脱性唇炎的发生可能与唇部免疫功能紊乱诱发的炎症有关，这提示抗炎与免疫抑制治疗可能有助于剥脱性唇炎的临床治疗。赵廷元等[6]发现地塞米松霜可有效治疗剥脱性唇炎；孙然第等[7]的研究也证实，氟芬那酸丁酯软膏也可以明显改善患者剥脱性唇炎患者的临床症状。然而，临床仍有部分剥脱性唇炎患者治疗效果不明确，且仍存在易复发等问题亟待解决。

他克莫司发现于1984年，由筑波链球菌的发酵物中提取所得，是一种中性疏水性的大环内酯类免疫抑制剂，为第二代免疫制剂的代表性药物，作用为环孢素A的10～100倍，具有强大的免疫抑制能力[8]。研究显示[9]，他克莫司作为非激素类抗炎药物，一方面可以通过与细胞内FK结合蛋白进行铆合，以阻止T细胞、肥大细胞活化及相关炎性因子分泌，另一方面可以通过抑制钙依赖活动以减少细胞脱颗粒、细胞凋亡，从而缓解皮肤损伤。近年来，他克莫司已应用于多种皮肤疾病的临床治疗中。Danby等[10]发现他克莫司润膏可有效治疗特应性皮炎，且效果优于戊酸倍他米松软膏。Rodriguez-Ausin等[11]也证实他克莫司软膏可用于银屑病患者的治疗，且获得相关指南推荐。

在本研究中，我们将不同浓度他克莫司软膏应用于剥脱性唇炎的治疗，并与氢化可的松软膏进行对比，以明确他克莫司软膏治疗剥脱性唇炎的效果，同时明确其最佳治疗浓度。在有效性研究中，我们分别从皮损面积、肿胀程度、干燥程度、脱屑结痂、疼痛情况五个维度进行评价，结果发现0.01%浓度的他克莫司软膏能一定程度上改善剥脱性唇炎患者的唇部皮损面积和肿胀情况、降低疼痛水平，但软膏在改善唇部肿胀和干燥、脱屑等方面效果不如氢化可的松，这提示0.01%浓度的他克莫司软膏不适合用于剥脱性唇炎的治疗。

0.03%与0.1%他克莫司软膏均可以改善剥脱性唇炎的皮损面积、肿胀程度、干燥程度和脱屑结痂，同时缓解唇部疼痛。在与氢化可的松软膏对比，0.03%他克莫司软膏在唇部皮损、肿胀与疼痛缓解方面优于对照组，但干燥、结痂脱屑情况与氢化可的松软膏无明显差异。而0.1%的他克莫司软膏中治疗干燥和结痂脱屑方面均优于氢化可的松软膏，其缓解疼痛的能力也明显优于0.03%他克莫司软膏。这些结果提示0.03%与0.1%他克莫司软膏均可以用于剥脱性唇炎的临床治疗，但0.1%的他克莫司软膏临床效果明显更好。

除了有效性，他克莫司软膏的安全性也是临床重点关注的方向。2006年FDA针对他克莫司在特应性皮炎的应用中发布了一个黑框警告，提示长期大剂量使用有导致淋巴瘤的风险。尽管这一黑框警告引起很大争议，且美国皮肤病学会针对这一警告表示“无证据表明适当局部使用他克莫司软膏是危险的”，但其临床使用安全性仍需要密切关注[12]。既往研究显示，长期使用他克莫司可引起糖尿病、高血压、感染、肿瘤等并发症。在本研究中我们也对其相关并发症进行评估。我们发现各组患者在色素沉着、高血压、高血糖、局部感染和血常规异常等方面均无明显差异，这提示本研究中使用的0.03%与0.1%他克莫司软膏治疗方案是安全、可应用于剥脱性唇炎的局部治疗。

剥脱性唇炎治疗后容易复发也是困扰临床的一大难题。已有研究[8]发现，他克莫司外用制剂有助于降低特应性皮炎治疗后再次复发机率。本研究中，我们发现他克莫司软膏治疗后患者复发例数较对照组有所减少，但各组之间无明显统计学差异(P>0.05)，这提示他克莫司软膏治疗后剥脱性唇炎复发机会与氢化可的松软膏一致。

在本研究中，我们证实0.03%与0.1%他克莫司软膏可安全、有效治疗剥脱性唇炎，其中0.1%他克莫司软膏效果更为明显。我们将进一步扩大样本量，以继续阐明他克莫司软膏的最佳治疗方案、明确其远期不良反应与复发率，为剥脱性唇炎的治疗提供新的实验依据。