乳腺化生性癌41例临床病理分析

李海莉 周珏 贾秀鹏 郑时玉 邓茜 许圣洁

乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MBC）是一组少见的乳腺癌亚型，在所有乳腺癌中所占比例不足1%［1］，其特征为肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶成分分化。依据WHO（2012）乳腺肿瘤分类［2］，MBC 包括低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴有间叶分化的癌及混合性化生性癌。鉴于MBC 比较少见，本资料通过回顾性分析8 年间确诊的41 例MBC 的临床病理特征，并随访及相关文献复习，为临床诊疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集宁波市临床病理诊断中心2011年10 月至2019 年10 月8 年间确诊的41 例乳腺化生性癌病例，均为女性，发病年龄31～82 岁，中位年龄52 岁。左乳24 例，右乳17 例，临床症状发现乳腺肿块32 例，体检发现9 例，均为手术标本。手术方式为改良根治术者21 例，单纯切除及前哨淋巴结清扫者13 例，保乳术及前哨淋巴结清扫者7 例，12 例（29.3%）淋巴结转移呈阳性。

1.2 方法 标本经4%中性福尔马林溶液固定，常规脱水，石蜡包埋，4µm 厚切片，HE 染色，光镜观察，由两位经验丰富的高年资病理医师参照诊断标准进行复核。免疫组织化学染色采用罗氏全自动免疫组织化学仪（Roche Benchmark XT）行EnVision 两步法，VETANA 机染，41 例MBC 均行ER、PR、Ki-67、CK（pan）、p63、vimentin、S-100、E-Cadherin、CK5/6、HER-2 等标志物检测，实验步骤参照说明书进行，用已知阳性组织作为阳性对照，采用PBS 代替一抗作为阴性对照。抗体及试剂盒购自于罗氏公司（ER、PR、HER-2）及福州迈新生物技术开发有限公司（Ki-67、S-100、CK5/6）北京中杉生物技术开发有限公司（CKpan、p63、E-Cadherin、vimentin）。结果判读以肿瘤细胞胞浆、胞膜或胞核出现棕黄色颗粒为阳性，无着色为阴性。HER-2 结果参照《乳腺癌HER-2 检测指南》标准及方法进行判读，Ki-67 按阳性细胞百分比计数。

2 结果

2.1 病理检查情况 巨检 41 例MBC 均为手术标本，肉眼观肿块边界不清，切面灰白、灰红，部分呈半透明状，部分肿块切面见灰黄点状区域，实性，部分肿块切面呈囊实性改变，部分伴骨样分化质硬。镜下特征7 例鳞状细胞癌（见图1）中5 例为高-中分化，细胞呈多角形伴角化，高分化区域可见角化珠形成，核分裂象可见，部分异型鳞状细胞围绕形成囊性结构；2 例中-低分化鳞状细胞癌中细胞异型性明显，偶见细胞间桥，胞浆粉染，可见坏死。10 例梭形细胞癌（见图2）中均见肉瘤样梭形肿瘤细胞，束状、纺锤体状或鱼骨样排列，核分裂象多见，细胞异型显著，中间可见异型鳞状细胞或腺样细胞巢。8 例伴有间叶分化的癌中5 例为软骨肉瘤（见图3），镜下细胞显著异型，间质见嗜碱性粘液样软骨样基质，核分裂易见；3 例伴骨样分化，可见骨小梁结构；8 例肿瘤镜下周围见浸润性导管癌或原位癌成分。混合性化生性癌中13 例均为鳞状细胞癌合并浸润性导管癌，其中10例为III级、3 例为II 级；3 例为浸润性导管癌合并梭形细胞/肉瘤样癌。

2.3 免疫组化结果 41 例MBC 化生性成分ER/（胞核）、PR（胞核）、HER-2（胞膜）均呈阴性。鳞状细胞癌区域肿瘤细胞表达P40（胞核）、p63（胞核）、CK5/6（胞浆）、34βE12（胞浆）；梭形细胞癌镜下可见CKpan（胞浆）、p63（见图4）、CK5/6 灶性或广泛表达，vimentin（胞浆）阳性；伴有间叶分化的癌中软骨肉瘤区域S-100（胞核/浆）阳性表达；Ki-67（胞核）指数10%～90%，平均为54%。

图1 鳞状细胞癌

图2 梭形细胞癌

图3 伴有间叶分化的癌

图4 肿瘤细胞表达p63

2.4 随访情况 随访3～76 个月，其中28 例获随访资料，13 例失联。术后复发2 例（分别间隔32 个月、30 个月），胸壁局部转移2 例（均为术后5 个月），肺部远处转移2 例（分别为术后7 个月、24 个月），其中1 例于术后34 个月发生宫颈腺癌。目前尚无死亡病例。

3 讨论

3.1 临床特征 MBC 是一种罕见的浸润性乳腺癌，于2000 年定义为一种独特的病理类型，在乳腺癌中占比＜1%［3］，本组MBC 占同期乳腺癌比例0.41%，与报道相符。MBC 临床表现与非特殊型浸润性导管癌相似，多为可触及的包块，大小平均3～4cm，个别瘤体巨大。多见于中老年人，于男性中非常罕见，文献报道仅有3 例［4-5］。影像学检查可见部分病例出现骨化或囊性变。文献报道［6］，MBC 的淋巴结转移率为25%～40%，本资料中29.3%与其一致，淋巴结转移率较低，主要经过血道转移，易复发。

3.2 病理特征 （1）巨检：与其他类型乳腺癌类似，实性肿块多见，部分呈囊实性，边界可清可不规则，切面色灰白或灰红，质地中等，部分质硬。（2）镜检：不同亚型的化生性癌表现不同组织学形态。①鳞状细胞癌：通常为囊性，囊腔衬覆具有不同程度异型性的鳞状细胞，肿瘤细胞呈片状、条索状、巢状分布，可见角化珠和细胞间桥，其中鳞癌的棘细胞松解型呈假腺管状。需排除转移后诊断。②梭形细胞/肉瘤样癌：非典型梭形细胞呈多样性、鱼骨样或席纹状排列，细胞多样性，中-重度异型，可见上皮样分化，背景伴有炎细胞反应。③伴有间叶分化的化生性癌：通常由间叶成分及癌性区域混合构成。间叶成分包括软骨、骨、横纹肌等，癌性区域可见腺管形成、实性丛状分布。④低级别腺鳞癌：在梭形细胞背景中，分化明确的腺体和管状结构与鳞状细胞巢混合存在。⑤纤维瘤病样化生性癌：以温和的梭形细胞嵌入间质中为特征，梭形细胞胞浆淡嗜酸性，核无异型或轻度异型，呈波浪状或长束状排布，浸润周围组织，梭形纤维/肌纤维母细胞样细胞占比＞95%才能诊断。⑥混合性化生性癌：镜下由≥2 种亚型混合组成。本组病例未搜集到④⑤两种。

3.3 免疫标记物 MBC 形态各异，需要使用多个免疫标记来确认MBC 的上皮分化，常见指标为CK5/6、CK14、34βE12、CK14 及CK（pan），部分病例上皮标记仅灶性表达。鳞状细胞癌通常表达鳞状细胞标记p40、CK5/6，梭形细胞病变中只要梭形肿瘤细胞出现上皮标记或p63 的表达即使灶性表达仍可诊断MBC，故充分取材尤为重要。本组病例Ki-67 指数平均值为54%，提示MBC 具有高增殖活性，侵袭性较强。

3.4 鉴别诊断 不同亚型的MBC 形态不同，鉴别诊断的病种也不同。主要鉴别诊断有：（1）血管肉瘤：与棘细胞松解型鳞状细胞癌难以鉴别，充分取材后无鳞状细胞分化的区域，血管内皮细胞标记阳性，CK 阴性；（2）多形性癌：与梭形细胞癌/伴间质分化的癌鉴别，常见多形性奇异核或多核的增生性瘤巨细胞占肿瘤细胞50%以上；（3）多形性腺瘤：与伴有软骨样或者骨样分化的化生性癌鉴别，常伴有肌上皮围绕良性上皮，而后者缺乏肌上皮，SMA、calponin 阳性。（4）恶性叶状肿瘤：形态似肉瘤样，核分裂象易见且伴细胞明显异型性，CK 及p63 不表达且CD34、BCL2阳性可予以鉴别；（5）肌纤维母细胞瘤：少见的良性肿瘤，镜界尚清，质地中等，镜下由梭形细胞、卵圆形细胞组成，可见粗大胶原纤维穿插，免疫组化表达vimentin、desmin、CD34，不同程度的表达ER、PR、bcl-2，不表达CK、p63；（6）硬化性腺病：界限常清楚，存在上皮及肌上皮双层结构；（7）纤维瘤病：易与纤维瘤病样化生性癌混淆，由梭形纤维/肌纤维母细胞组成，缺乏上皮簇样结构，上皮标记阴性且Vimentin阳性，胞核弥漫表达β-catenin。

3.5 遗传学及治疗 基于微阵列的基因表达谱显示，化生性癌分子分型倾向归于基底细胞亚型［7］，独立研究显示，化生性癌展现出与上皮间质转化（EMT）相同的转录特征（即常见于上皮细胞的基因下调，而常见于纤维母细胞的基因过表达），可归属于claudinlow 型。TGF-β 可诱导EMT，而Lien 等［8］研究发现，Fibrillin-1 是一种新型的TGF-β 诱导因子，但仅在梭形细胞/肉瘤样化生性癌中优先表达，在其他类型的化生性癌或非化生性癌中不表达。尽管大多数MBC 均为三阴性乳腺癌，但与三阴性乳腺癌相比，其预后更差［9］。Zhai 等［10］通过二代测序对MBC 分析表明MBC 在遗传学上与三阴性乳腺癌表现不同，在多数MBC 中检测到了PIK3A/PIK3R1 和Ras-Map 激酶的畸变，还包括TP53、TERT 启动子的突变，但在不同亚型中发生的几率不同，Tray 等［11］研究表明这些蛋白在新型靶向治疗中发挥重要作用。有研究显示，约70%乳腺化生性癌有表皮生长因子EGFR 的阳性表达，可能对吉非替尼治疗有效。此外，MBC 还与程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的过表达和肿瘤浸润的淋巴细胞相关，其免疫机制尚不清楚，需逐步去发现其在免疫应答过程中的潜在生物标志，Tray 等［12］学者鼓励临床医师在临床试验中可考虑针对性疗法/免疫疗法。

MBC 是一种侵袭性乳腺癌，尽管淋巴结转移率低以及积极的局部和全身治疗，但预后仍不良［13］。MBC患者对姑息性全身化学疗法的肿瘤反应仍然较差，关于新辅助化疗反应的数据有限，Al-Hilli 等［14］的分析显示，术前新辅助化疗对化生性癌的完全缓解率明显低于其他三阴性乳腺癌，本组病例中1 例为新辅助化疗后手术，其Miller-Prayne 分级为1 级，与文献报道相符。Leyrer 等［15］的回顾分析显示，辅助放疗可减低局部复发率。有关治疗方面的信息目前都是基于小型回顾性研究而非随机试验，目前诊疗指南并没有明确MBC 的治疗方案，尚需要进一步探讨。总之，乳腺化生性癌非常罕见，肿块较大，多为三阴性，预后更差，更易发生血道转移，形态多样，形态学需与多种疾病鉴别，免疫组化上皮标记阳性有助于诊断。目前多为回顾性分析，尚无明确治疗指南，其发病机制及治疗方法等仍需进一步研究。