利拉鲁肽联合甘精胰岛素对2型糖尿病合并肥胖患者的治疗效果

韩露

(商丘市中心医院 内分泌科，河南 商丘 476000)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)发病率较高，占全部糖尿病的90%。据统计，糖尿病患者中肥胖者占24.3%[1]。体质量增加是T2DM发生的独立危险因素，T2DM合并肥胖会增加血糖控制的难度[2]。甘精胰岛素虽可控制血糖水平，抑制疾病的进展，避免持续高血糖状态诱发的大血管和微血管病变，但胰岛素治疗易增加患者体质量，整体效果欠佳。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)类似物对胰腺β细胞、大脑、肝、胃肠道均具有一定作用，能促胰岛素分泌，减少肝糖原输出，延缓胃排空。本研究从血糖控制及肥胖改善情况等方面分析利拉鲁肽与甘精胰岛素联合应用于T2DM肥胖患者的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经商丘市中心医院医学伦理委员会审批通过。选取2018年1月至2019年4月商丘市中心医院收治的72例T2DM合并肥胖患者，根据简单随机化法分为联合组和胰岛素组。胰岛素组36例，男16例，女20例；年龄48～68岁，平均(57.38±4.65)岁；T2DM病程2～11 a，平均(5.37±1.40)a；体质量指数(body mass index，BMI)为27～32 kg·m-2，平均(29.87±0.91)kg·m-2。联合组36例，男17例，女19例；年龄47～68岁，平均(56.13±4.01)岁；T2DM病程2～10 a，平均(5.16±1.31)a；BMI为27～33 kg·m-2，平均(30.04±1.01)kg·m-2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①经血糖监测、胰岛素水平检测及临床确诊为T2DM；②BMI≥28 kg·m-2；③无T2DM急性并发症或严重慢性并发症；④近期未服用过减肥药物；⑤无心、脑、肾血管疾病；⑥无高血压；⑦一般资料完整；⑧无免疫功能障碍。(2)排除标准：①不符合用药适应证；②其他类型糖尿病；③患有2型多发性内分泌肿瘤综合征；④长期口服糖皮质激素、甲状腺功能减退等其他原因所致肥胖；⑤存在原发性或继发性严重沟通障碍；⑥既往有甲状腺髓样癌史或家族史；⑦合并感染；⑧3个月内改变治疗方案。

1.3 治疗方法两组均接受运动指导、饮食干预、二甲双胍等常规措施对症干预。胰岛素组接受甘精胰岛素(珠海联邦制药股份有限公司，国药准字S20173001)皮下注射治疗，每次0.2 U·kg-1，每晚睡前1次。联合组在胰岛素组基础上接受GLP-1类似物利拉鲁肽(Novo Nordisk A/S，批准文号S20160004)治疗，于早餐前皮下注射，起始剂量每次0.6 mg，每日1次，若患者无明显不良反应，可增加药物剂量至每次1.2 mg，每日1次。两组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 治疗3个月后评估治疗效果。疗效评价标准：(1)显效，即治疗3个月后临床症状较治疗前显著改善，体质量明显降低，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平降低幅度>30%；(2)缓解，即治疗3个月后临床症状较治疗前明显改善，体质量有所降低，HbA1c降低幅度10%～30%；(3)无效，即治疗3个月后临床症状与治疗前相比无明显变化，体质量无明显改善，HbA1c降低幅度<10%。将显效、缓解计入总有效。

1.4.2血糖水平 分别于治疗前和治疗后检测患者空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PG)、HbA1c水平。采集患者空腹静脉血3 mL，采用免疫比浊法测定HbA1c水平；另取空腹和餐后2 h静脉血5 mL，采用北京泰林东方商贸有限公司生产的日立7 600全自动生化分析仪，以葡萄糖氧化酶法检测FBG、2 h PG水平(检测试剂盒由四川迈克生物科技股份有限公司提供)。严格按照检测仪器和检测试剂盒说明书执行具体操作。

1.4.3肥胖改善情况 于治疗前和治疗后测量两组患者治疗前后BMI、腰围。

1.4.4低血糖 记录治疗期间低血糖发生情况。

2 结果

2.1 疗效联合组总有效率高于胰岛素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较(n，%)

2.2 血糖水平治疗后联合组患者FBG、2 h PG、HbA1c水平低于胰岛素组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 肥胖改善情况治疗后联合组BMI低于胰岛素组，腰围小于胰岛素组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表2 两组患者血糖水平比较

表3 两组患者肥胖改善情况比较

2.4 低血糖发生率联合组发生低血糖者1例，低血糖发生率为2.78%(1/36)；胰岛素组发生低血糖者6例，低血糖发生率为16.67%(6/36)。联合组低血糖发生率低于胰岛素组，差异有统计学意义(χ2=3.956，P=0.047)。

3 讨论

T2DM合并肥胖患者心脑血管等不良事件发生风险较高，甘精胰岛素能模拟人体生理性基础胰岛素分泌，用药后持续发挥药效，无明显峰值，可在控制血糖基础上降低低血糖发生风险，但长期使用胰岛素强化降糖会导致体质量增加，加重肥胖程度。针对T2DM合并肥胖患者积极探讨一种合理治疗方案，对提高降糖效果，改善预后尤为关键[3-4]。

利拉鲁肽属于临床常用GLP-1类似物，能增加β细胞数量，抑制α细胞数量，通过双向调节胰岛功能达到抑制胰高血糖素分泌的作用。同时，利拉鲁肽能减轻胰岛内炎症细胞浸润，改善氧化应激状态，减轻胰岛素抵抗，并可促使胰岛素原转化为胰岛素，增强胰岛素活性[5-7]。利拉鲁肽与甘精胰岛素联用可发挥系统作用，模拟人体生理性基础胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素活性，提高临床血糖水平控制效果。本研究针对T2DM合并肥胖患者采用GLP-1类似物与甘精胰岛素联合疗法，结果显示联合组总有效率高于胰岛素组，提示二者联合可提高疗效。同时，本研究中治疗后联合组患者FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于胰岛素组，与金康等[8]研究结果一致。

在此基础上，本研究进一步观察两组肥胖改善情况，发现治疗后联合组BMI较胰岛素组低，腰围较胰岛素组小。利拉鲁肽能减轻脂毒性和内脏脂肪浸润，激活下丘脑中枢GLP-1受体，产生负反馈抑制食欲作用，继而减少食物摄取量，可延长胃排空时间，减轻饥饿感并良性循环，达到改善肥胖目的。此外，本研究数据表明，联合组低血糖发生率低于胰岛素组，提示GLP-1类似物与甘精胰岛素联合治疗可降低低血糖发生率，其原因在于在血糖水平较低情况下，利拉鲁肽能抑制、减少胰岛素分泌，但不会对胰高糖素分泌产生不良影响，有效降低低血糖发生风险。

综上，在甘精胰岛素治疗T2DM合并肥胖患者的基础上加用利拉鲁肽，可提高疗效，能有效降低血糖水平，减轻肥胖程度，并能降低低血糖发生率，具有较好的临床应用价值。