使用恢复期血浆救治重型新型冠状病毒肺炎1例

段甲利，刘秋红，高景，赵世龙，曹凤安，邢丽华

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000)

新型冠状病毒肺炎的大流行成为全球性的公共卫生事件，在国内疫情已获得良好控制时全球疫情却不容乐观，世界多国仍面临严峻的防疫挑战。新型冠状病毒肺炎目前尚缺乏特效治疗药物，许多抗病毒药物的疗效仍有待深入研究[1]。以往在许多感染性疾病，如严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、甲型H1N1流感等的治疗中，恢复期血浆发挥了有效的治疗作用[2]。恢复期血浆疗法是治疗新型冠状病毒感染潜在的有效方法，国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》也提出重型及危重型患者的恢复期血浆疗法[3]。本文报告应用恢复期血浆治疗1例病情迅速进展的重型新型冠状病毒肺炎患者的临床效果，将该病例资料及治疗经验总结如下，以期能够为恢复期血浆的进一步临床应用及研究提供经验及可能的帮助。

1 病例资料

患者男，32岁，某机械公司职工，发病前有新型冠状病毒肺炎确诊患者(其父亲)密切接触史，于2020年2月15日发热，体温37.5 ℃，偶有咳嗽、咳痰、胸闷，余无不适。2月16日入当地医院隔离病房接受治疗，入院时血常规、C反应蛋白、肝肾功能、电解质等实验室检查结果无异常，流感病毒抗原检测阴性。胸部CT仅表现为右肺上叶一斑片状磨玻璃影(见图1A)。2月17日当地疾控中心咽拭子新型冠状病毒核酸检测结果阳性，确诊新型冠状病毒肺炎。2月16日起给予阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦及干扰素雾化吸入联合抗病毒治疗，并采用左氧氟沙星抗感染，热毒宁辅助治疗。2月19日复查胸部CT示右肺上叶磨玻璃影较前有所增大，且右肺下叶出现一新发磨玻璃结节影(见图1B～C)，期间患者间断发热，咳嗽胸闷未缓解。2月21日行胸部CT检查发现双肺多发斑片状磨玻璃影(见图1D～F)，病情有所进展。2月22日将洛匹那韦/利托那韦调整为磷酸氯喹，增加抗炎(甲泼尼龙每日40 mg)、增强免疫(免疫球蛋白每日15 g)联合中药(血必净)治疗。2月22—25日患者仍持续发热，热峰39 ℃，咳嗽、胸闷症状仍无缓解，给予鼻导管吸氧，静息状态下血氧饱和度维持在93%左右。2月25日复查胸部CT发现肺部影像学表现较前明显进展，双肺下叶出现条索状不规则实变(见图1G～I)。患者在当地医院治疗过程中病情仍不断进展，持续发热，咳嗽、胸闷加重，氧合指数<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且病毒核酸检测持续阳性，于病程第11日(2020年2月26日)转入郑州大学第一附属医院。

A.2月16日胸部CT示右肺上叶斑片状磨玻璃影；B～C.2月19日胸部CT示右肺上叶磨玻璃影面积较前有所增大，右肺下叶出现新发磨玻璃结节影；D～F.2月21日胸部CT示双肺多发斑片状磨玻璃影；G～I.2月25日胸部CT示肺部病变较前明显进展，双肺中下叶出现条索状不规则实变。

2月26日患者转入郑州大学第一附属医院重症隔离病房，入院时体温38.4 ℃，脉搏每分钟87次，呼吸每分钟26次，血压145/96 mmHg。动脉血气：pH为7.501，动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)为29.90 mmHg，动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)为66.7 mmHg，血乳酸为1.9 mmol·L-1，标准碱剩余0.20 mmol·L-1，实际碱剩余1.10 mmol·L-1，实际碳酸氢根为23.40 mmol·L-1，标准碳酸氢根为25.30 mmol·L-1。氧合指数为168 mmHg。实验室检查示：白细胞计数12.92×109L-1，红细胞计数4.24×1012L-1，血小板计数171×109L-1，中性粒细胞绝对值11.14×109L-1，淋巴细胞绝对值0.75×109L-1；C反应蛋白63.80 mg·L-1，降钙素原0.125 μg·L-1，乳酸脱氢酶186 U·L-1，肌酸激酶19 U·L-1，肌酸激酶同工酶11.9 U·L-1，超敏肌钙蛋白T<0.003 μg·L-1，氨基末端脑钠肽前体788.7 ng·L-1。炎症因子：白介素(interleukin，IL)-2为4.84 ng·L-1，IL-6为102.29 ng·L-1，IL-10为8.19 ng·L-1，肿瘤坏死因子-α为23.20 ng·L-1，干扰素-γ为77.47 ng·L-1。淋巴细胞亚群：淋巴细胞绝对数目903个·μL-1，总T淋巴细胞绝对数目545个·μL-1，辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目344个·μL-1，抑制/细胞毒性T淋巴细胞绝对数目216个·μL-1，B淋巴细胞绝对数目281个·μL-1，自然杀伤细胞绝对数目84个·μL-1。肝、肾功能正常，心电图正常，心脏超声提示二尖瓣轻度关闭不全。胸部CT示双肺中下叶条索状及斑片状实变影(见图2A～D)。患者入院时诊断：新型冠状病毒肺炎(重型)；急性呼吸窘迫综合征(中度)。氧气支持调整为经鼻高流量湿化氧疗，根据患者血氧动态调整氧疗参数。停用阿比多尔，调整磷酸氯喹为羟氯喹后继续治疗。2月27日静脉输注新型冠状病毒肺炎康复者恢复期血浆200 mL，输注期间及输注后无发热、寒战、皮疹等不良反应发生。2月29日再次输注400 mL恢复期血浆。患者实验室各项指标在第1次使用恢复期血浆治疗后即有明显变化，与使用前相比，使用后患者白细胞、C反应蛋白及IL-6等水平均有明显下降，且淋巴细胞及亚群数明显升高(见表1～3)，至正常范围。病毒核酸检测结果也在使用恢复期血浆后48 h内转为阴性。患者咳嗽、胸闷症状逐渐减轻，体温从2月29日起恢复正常，因此停用甲泼尼龙及干扰素雾化吸入，氧疗改为鼻导管吸氧。3次咽拭子病毒核酸检测(2月29日、3月1日、3月3日)结果均呈阴性，3月3日复查胸部CT较前有明显吸收好转(见图2E～H)。患者符合出院及解除隔离标准，于3月4日出院。

A～D.2月26日胸部CT示双肺中下叶条索状及斑片状实变影；E～H.3月3日胸部CT示双肺中下叶病变较前明显吸收好转。

表1 恢复期血浆使用前后患者血常规及炎症标志物变化

表2 恢复期血浆使用前后患者淋巴细胞亚群变化(个·μL-1)

表3 恢复期血浆使用前后患者血清炎症因子水平变化(ng·L-1)

2 讨论

本文报告了1例经抗病毒等综合治疗效果不佳，在病情不断进展时经恢复期血浆治疗病情好转并康复的重型新型冠状病毒肺炎患者。病程中为阻止病情进一步恶化，避免出现多器官功能损害、凝血功能异常等严重并发症，依据新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)及恢复期血浆临床治疗方案[3]，先后两次使用康复者恢复期血浆，使用后患者实验室指标明显好转并趋于正常，同时症状逐渐缓解，胸部影像学表现也好转，多次新型冠状病毒咽拭子核酸检测均呈阴性，患者治愈出院。

使用康复者恢复期血浆进行被动免疫来预防和治疗感染性疾病的历史可以追溯至20世纪[4]。1918—1920年西班牙流感流行期间，恢复期血浆首次被发现为一种治疗病毒感染潜在的有效方法[5]，之后恢复期血浆在麻疹、水痘，以及近20年来发生的SARS、H5N1禽流感、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)等病毒感染性疾病的治疗中也发挥了重要作用[6-11]。一项对SARS患者的研究表明使用恢复期血浆可以缩短患者住院时间并降低病死率[12]。此外，一项关于重症甲型H1N1流感的研究发现，与药物治疗组相比，使用恢复期血浆治疗能够降低患者呼吸道病毒载量，降低炎症因子水平，并降低患者病死率[13]，表明在药物抗病毒疗效不佳的情况下，使用含有中和抗体的恢复期血浆能够迅速清除患者体内的病毒，并减轻机体炎症反应，改善患者预后。血清中的中和性抗体是抵抗体内病毒的有效物质[14]，中和性抗体通过对细胞外病毒的特异性识别，阻断病毒进入细胞内繁殖并通过体液免疫有效清除体内的病毒，且体外实验还显示抗体也具有加快清除被感染细胞的作用[15]。新型冠状病毒作为一种新出现的病毒，恢复期血浆也具有潜在治疗作用。一项发表在Nature上的研究[16]显示，数例新型冠状病毒肺炎患者血清对另外1例重症患者肺泡灌洗液中的新型冠状病毒具有中和作用。本例患者药物抗病毒治疗近2周期间病毒核酸检测持续阳性，在使用恢复期血浆后，病毒核酸检测48 h内转阴，各项实验室指标好转并趋于正常，提示康复者血浆中的特异性抗体具有中和病毒及改善病情的作用。目前，诊疗方案推荐病情进展较快、重型和危重型患者为恢复期血浆治疗对象[3]。Cheng等[17]在SARS的研究中发现在病程早期接受恢复期血浆治疗的患者预后要优于晚期接受治疗者，同时还发现病毒核酸阳性而血清反应阴性的患者经恢复期血浆治疗后病死率低于病毒核酸及血清反应均阳性的患者。本例患者于病程第12日(2月27日)、第14日(2月29日)先后两次接受恢复期血浆治疗，疗效明显。对于新型冠状病毒重型及危重型患者，恢复期血浆的早期使用是否能够使患者获得更好的临床预后仍需进一步研究。

本病例报告提示使用含有特异性中和抗体的恢复期血浆能够改善新型冠状病毒肺炎患者临床预后，对于病情进展较快、重型和危重型患者，在抗病毒药物治疗未取得明显效果时应考虑使用恢复期血浆进行治疗。然而，采用恢复期血浆治疗新型冠状病毒肺炎患者的确切临床获益仍需要更多更高级别研究证据的支持。