经颅直流电联合持续θ 短阵快速脉冲刺激语言双模通路治疗脑卒中后非流畅性失语症的疗效观察

张洪 杨琪 刘静 唐茜 罗静 艾海波 靳棋卒 巩文艳 刘远明

失语是脑卒中后常见的神经系统损伤表现之一。在神志清楚、意识正常、发音和构音无障碍的情况下，大脑皮质语言功能区受损导致言语交流能力障碍，表现为说话、听理解、复述、命名、阅读和书写6 个基本方面能力残缺或丧失。21%～38%的急性脑卒中患者存在语言功能障碍，其中32%～50%的患者言语障碍持续至少半年甚至终身，1/3 的患者在发病12 个月后并发抑郁症，康复治疗效果不理想[1,2]。非流畅性失语在临床最多见，其临床特点为听理解障碍相对较轻，言语表达困难严重，主要表现为言语减少，发音费力，语句常由单词组成，经常出现词的替代或类似电报式语言，通常认为这些表现可能与脑部语言中枢受损后，语音加工障碍有关，严重影响患者日常交流、生活、工作和娱乐，给患者带来沉重的心理负担[3]。因此，积极探索失语症的治疗方案尤为重要。目前，针对卒中后失语常见的治疗手段有强化语言训练、针刺治疗、药物N-甲基-D-天冬氨酸以及胆碱受体等，研究较多，形式多样，但较难广泛推荐应用于临床[4]。随着近年来对语言中枢传导通路及无创神经调控技术研究的深入，单用经颅直流电刺（transcranial direct current stimulation，tDCS）或持续θ 短阵快速脉冲刺激（coutinuous theta burst stimulation，cTBS） 治疗卒中后失语症取得了可靠疗效。国外有研究显示tDCS 结合言语训练可以提高失语商（aphasia quctient，AQ），国内汪洁等[5]对脑卒中后失语症患者进行单次图命名测试同时实施tDCS 刺激，显示了图命名成绩明显提高。但国内目前尚未见到tDCS 联合cTBS 治疗卒中后失语症的相关文献报道，其有效性及可靠性值得深入探讨。本研究主要通过tDCS 刺激左腹侧流通路上言语相关区域联合cTBS 刺激右背侧流语言通路上外侧裂后部周围区（posterior perisylvian region，PPR），以准确实时地观察非流畅性失语症患者汉化版西方失语成套量表（Western Aphasia Set，WAB）中AQ、操作商（performance quotient，PQ）和大脑皮质商（cortical quotient，CQ）评分变化并比较治疗前后功能独立性评分，进而判断患者的恢复情况。

资料与方法

一、一般资料

选取绵阳市第三人民医院康复医学科自2017年1 月至2019 年6 月收治的诊断为脑卒中后非流畅失语且为右利手患者64 例。纳入标准：（1）符合第四届全国心脑血管病学术会议制定的脑卒中临床诊断标准[6]；（2）经MRI 或CT 诊断为左脑出血或脑梗死的失语患者，单侧首次卒中且右利手，病程在半个月至半年；（3）母语为汉语，经语言认知康复治疗系统评定为非流畅性失语患者[7]；（4）年龄35～70 岁；（5）患者或家属签署知情同意书。排除标准：（1）严重的认知功能障碍，无法完成指令；（2）修补颅骨有金属；（3）安装心脏起搏器；（4）合并精神障碍；（5）有癫痫病史。剔除及脱落标准：（1）治疗时无法耐受头晕、针刺感样等不良反应的患者；（2）依从性差和间歇性治疗的患者；（3）患者在治疗过程中出现其他疾病恶化，言语康复训练无法继续；（4）受试者自行退出测试。

本组64 例患者，年龄范围35～70 岁，病程0.5～6.0 个月。按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组32 例。治疗组中男性22 例，女性10 例，年龄范围32～68 岁，年龄（59.3±6.4）岁，病程范围10 d～6 个月，病程（20.1±6.7）d；对照组中男性19 例，女性13例，年龄范围27～75 岁，年龄（57.2±7.9）岁，病程范围17 d～5 个月，病程（23.1±7.58）d。2 组患者的年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获绵阳市第三人民医院伦理委员会批准（批号：2017 年审010 号）。

二、治疗方法

1.治疗组：在常规语言治疗的基础上增加tDCS联合cTBS 刺激。tDCS 治疗采用EM8060 微电流刺激仪（武汉益迈科技公司，药械注准号20162212243，获准能够用于临床）。tDCS 阳极同时刺激左腹侧流语言通路3 个重要功能区，分别为左背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、左Broca 区、左Wernice 区。使用国际脑电图10-20 标准方法定位（图1），阴极刺激右颈肩部，电极面积2.5 cm×2.5 cm，刺激强度1.5 mA，刺激时间20 min，1 次/d，每周6次，连续5 周。cTBS 治疗采用CCY-IIIA 型经颅磁刺激治疗仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司），选择cTBS 模式剌激右背侧流语言神经通路上PPR，定位如图2。cTBS 设置参数为：每丛3 脉冲/50 Hz，连续200 丛，600 串，时间40 s，1 次/d，1 周6次，连续5 周。常规言语康复治疗采用最新的V.5.3“汉语失语症语言认知康复评估与治疗系统”（北京育智鸿泰电子有限公司，型号YZ-YYX-04）开展日常言语和认知评估与治疗。系统测评内容包括听、视词-图匹配、声音辨别、最小差异听词-指图、完成指令、记忆、复述、图命名、计算、阅读、书写等，根据上述分值，评估系统会自动得出失语症的类型，根据失语症的不同类型，系统会给出不同的训练方法。语言康复训练30 min/次，1 次/d，1周6 次。

图2 右外侧裂后部周围区PPR 定位

2.对照组：接受常规言语康复训练，30 min/次，1次/d，1 周6 次。模拟真实刺激放置模式及治疗时程，tDCS 伪刺激和cTBS 伪刺激电刺激器仅正常显示，但未向患者输出刺激信号。

三、评定方法

WAB 是国际上常用的标准失语症测量表，分为言语和非言语部分测量[8]。根据患者的自发语言能力、口语理解能力、复述能力、命名能力、阅读能力、写作能力、应用能力和结构能力，视空间能力和计算力等众多子项目进行得分测算（AQ 是WAB 语言量表前4 项，最高100分；PQ 反映读、写、应用与结构方面的操作分数，最高40 分；CQ 反映认知功能，最高100 分），再根据得分情况进行失语症分类，可分别计算出AQ、PQ 和CQ[9]。

功能独立性量表用于评定患者社会独立性，其中5 个项目与语言功能相关，包括理解、记忆、社会交往、表达、解决问题，评分时根据患者完成该项目所需要来自外界的帮助程度给予1～7 分，分数越高，功能独立性越好[10]。改善程度=（治疗后-治疗前）×100%。

四、统计学分析

采用SPSS22.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

一、2 组患者治疗前后的AQ、PQ、CQ 评分比较

2 组患者治疗后的AQ、PQ、CQ 评分均显著优于治疗前（P＜0.05）,治疗组治疗后的AQ、CQ 评分显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但2 组患者的PQ 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

二、2 组患者治疗前后的功能独立性比较

2 组患者治疗后的功能独立性均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），但2 组患者的改善程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

讨论

左右大脑在正常情况下处于相互合作又相互竞争的动态平衡状态，脑卒中后由于大脑中枢神经系统的损伤，抑制系统和促进系统开始失衡。有研究发现，卒中后失语为大脑病灶侧言语相关脑区被抑制，而病灶对侧相关脑区大量激活[11]。语言神经通路网络主要包括双模通路（腹侧通路和背侧通路）。2002年Duffau 等[12]采用弥散张量成像根据纤维追踪技术提出了语言神经通路，应用皮层和皮层下电刺激验证了语言中枢腹侧语义流和背侧音系流存在，并绘制出了第一个皮质下语言通路图。腹侧流语言神经通路又叫语义通路，从前中部区（41 区和42 区）发出纤维束到前部带旁（22 区）到前颞叶（38 区）到多个前额叶区终止 （额极10 区、46 区和腹侧前额叶12、45 区），在此通路上，DLPFC、左Broca 区、左Wernicke 区3 个神经节点在语言加工产生过程中发挥重要作用[13,14]。背侧音系流语言神经通路（发音通路） 从颞叶后背侧部发出的纤维束到顶叶下部感觉区（缘上回40 区）到前额叶（6、8、44 区），紧密连接颞叶、顶叶和额叶，整合感觉和运动，损伤出现传导性失语[15,16]。而PPR（包涵41 区、42 区、22 区、角回39 区、缘上回40 区），恰好是背侧音系流语言神经通路上最重要区域，发现语言神经通路机制后，笔者采取针对性康复策略，针对受损语言神经通路的“修复与重塑”进行干预。

表1 2 组治疗前后AQ、PQ、CQ 评分比较(，分)

表1 2 组治疗前后AQ、PQ、CQ 评分比较(，分)

AQ：失语商；PQ：操作商；CQ：大脑皮质商

表2 2 组治疗前后功能独立性比较（）

表2 2 组治疗前后功能独立性比较（）

tDCS 通过高精度直流电（1～2 mA）刺激大脑，改变静息膜电位，从而自发调节神经元活性[17]。有研究表明，一定强度的tDCS 可显著提高脑缺血区单胺类递质的含量，可能表明其潜在的神经保护作用，可以增加患者的兴奋性递质[18]。cTBS 也可对局部神经元活性产生抑制作用，可快速引起言语区皮层膜电位以及突触的改变，神经递质释放，从而改善失语症状[19]。本研究采用tDCS 阳极刺激腹侧流语言神经通路上左DLPFC、左Broca、左Wernicke 3 个功能区，激活病灶侧神经元活性，cTBS 刺激背侧流语言神经通路上的右PPR，抑制健侧区域活性。研究结果发现，2 组患者经治疗后，言语功能均较前改善，治疗组疗程结束后患者的语言信息量、流利度、语序、语法能力、词-图匹配、听词辨认、完成指令、复述、图命名、记忆、阅读、注意力分数明显提高，比单独应用常规语言训练要好，且治疗组的AQ、CQ 评分显著分优于对照组，但2 组PQ 评分比较差异无统计学意义，即书写能力、应用、结构能力、视空间能力和计算力比较无明显差异，这可能与本研究没有对书写中枢和顶叶区域进行干预有关。在疗程结束后，2 组患者的功能独立性评分均较前提高，但组间比较无统计学差异，这可能是随着患者言语功能的好转，更多依赖与康复治疗师的人工言语训练促进功能恢复，对神经调控技术依赖减少，说明在失语症康复过程中，个体化、针对性的传统言语康复训练和无创精准的神经调控刺激同等重要。

综上所述，tDCS 刺激大脑功能区深度相对表浅，cTBS 磁信号刺激相对较深，可以无衰减地透过颅骨刺激到大脑皮质下功能区，故tDCS 和cTBS 可以相互补充。使用tDCS 和cTBS 临床观察到不良反应主要是轻微针刺样痛感，偶有头昏，大多都能耐受，而且在减少治疗强度或治疗结束后不适感消失。目前关于tDCS 联合cTBS 治疗卒中后失语的报道罕见，今后还需大样本、多中心、多组对照及更长随访时间的研究去进一步探讨。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突