血清β淀粉样蛋白与肝衰竭患者的认知功能障碍的关系

朱洲 陈冠锋 刘永萍

[摘要] 目的 研究血清β淀粉样蛋白（Aβ）与肝衰竭患者认知功能障碍的关系，为临床研究提供指导。 方法 选取2019年4月—2020年4月杭州市西溪医院（以下简称“我院”）收治的104例肝衰竭患者进行研究，应用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对认知功能进行評估并据此将患者分为认知正常组（n = 56，MoCA评分≥26分）和认知障碍组（n = 48，MoCA评分<26分，另选取同期我院体检中心健康对照者52名作为对照组。应用酶联免疫吸附试验检测血清Aβ，分析血清Aβ与肝衰竭患者的认知功能障碍的关系。 结果 三组MoCA评分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;其中认知障碍组MoCA评分、Aβ1-42水平显著低于认知正常组和对照组，认知障碍组Aβ1-40水平显著高于认知正常组和对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。logistic回归分析显示，年龄>55岁、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是导致患者认知功能障碍的独立危险因素（P < 0.05）。相关性分析显示，肝衰竭患者认知功能障碍与Aβ1-42水平呈正相关（r = 0.685，P = 0.000），与Aβ1-40水平呈负相关（r = -0.714，P = 0.000）。 结论 肝衰竭认知功能障碍患者血清Aβ1-42水平明显下降，与MoCA评分呈正相关，血清Aβ1-40水平明显升高，与MoCA评分呈负相关，两者均是导致发生认知功能障碍的危险因素，其检测结合MoCA评估可为临床诊断提供一定参考。

[关键词] 肝功能衰竭;乙型肝炎;蒙特利尔认知评估量表;β淀粉样蛋白;认知功能障碍

[中图分类号] R614          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0071-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum β-amyloid protein （Aβ） and cognitive dysfunction in patients with liver failure and provide guidance for clinical research. Methods From April 2019 to April 2020， 104 patients with liver failure admitted to the Zhejiang Hangzhou Xixi Hospital （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected for study. The cognitive function was assessed by the Montreal cognitive assessment scale （MoCA） and the patients were divided into the cognitive-normal group （n = 56， MoCA score ≥ 26 points） and the cognitive-impaired group （n = 48， MoCA score <26 points）， in addition， 52 healthy controls in the Medical Center in our hospital were selected as the control group. Serum Aβ was detected by enzyme-linked immunosorbent assay to determine the relationship between serum Aβ and cognitive dysfunction in patients with liver failure. Results MoCA score， levels of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 were compared among the three groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. MoCA score and Aβ 1-42 levels in the cognitive impairment group were significantly lower than those in the cognitive-impaired and control groups， and Aβ 1-40 levels in the cognitive-impaired group were significantly higher than those in the normal and control groups， with statistically significant differences （P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， age > 55， high Aβ 1-40 level， and low Aβ 1-42 level were independent risk factors for cognitive dysfunction in patients （P < 0.05）. Correlation analysis showed that cognitive dysfunction in patients with liver failure was positively correlated with Aβ 1-42 level （r = 0.685， P = 0.000） and negatively correlated with Aβ 1-40 level （r = -0.714， P = 0.000）. Conclusion Serum Aβ 1-42 levels are significantly decreased in patients with cognitive dysfunction of liver failure， which is positively correlated with MoCA score; serum Aβ 1-40 levels are significantly increased， which is negatively correlated with MoCA score. Both of them are risk factors for the occurrence of cognitive dysfunction， and their detection combined with MoCA assessment could provide certain reference for clinical diagnosis.

[Key words] Liver failure; Hepatitis B; Montreal cognitive assessment scale; β-amyloid; Cognitive dysfunction

认知功能障碍是肝衰竭患者的并发症之一，目前临床对于肝衰竭患者认知功能障碍的临床诊断主要依据患者神经心理学评分、影像学检查及临床症状等，诊断常常存在滞后性，从而严重影响患者后续治疗而导致严重后果[1-2]。已有研究证实，血清β淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔兹海默症等神经退行性疾病的危险因子，其在患者体内沉积是导致发病的关键环节[3-4]。近年来，也有研究显示，血清Aβ与帕金森病和2型糖尿病中患者认知功能障碍具有一定相关性[5-6]。因此，对其水平检测对患者认知功能障碍具有重要预测意义。故本研究选取104例肝衰竭患者纳入研究，应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测并比较血清Aβ，分析其与肝衰竭患者的认知功能障碍的相关性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月—2020年4月杭州市西溪医院（以下简称“我院”）收治的104例肝衰竭患者进行研究。纳入标准：①符合《肝衰竭诊疗指南》[7]中相关诊断标准;②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中相关诊断标准;③经患者及其家属知情同意且签署相关同意书。排除标准：①其他原因所致肝损伤者;②合并原发性肝癌者。应用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对认知功能进行评估并据此将患者分为认知正常组（n = 56）和认知障碍组（n = 48）。另选取同期我院体检中心健康对照者52名为对照组。本研究经我院医学伦理委员会批准后实施。

1.2 方法

三组纳入研究后次日清晨空腹抽取外周静脉血4 mL加入抗凝管，离心时间15 min，转速3000 r/min，半径13.5 cm分离血清后置于-80℃环境下待检。采用ELISA法检测患者Aβ1-40、Aβ1-42，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司（Elabscience），货号分别为E-EL-R3030和E-EL-R1402c，严格按照说明书进行操作。按照基线血清Aβ浓度的四分位数进行分类，低水平：<25%;高水平：>75%。

1.3 观察指标

记录并比较三组MoCA评分情况、血清Aβ（Aβ1-40、Aβ1-42）水平情况，分析影响认知功能障碍的独立危险因素，分析血清Aβ与肝衰竭患者的认知功能障碍的相关性。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较进行F检验，两组间比较进行t检验，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析肝衰竭认知功能障碍的影响因素，采用Spearman秩相关分析血清β淀粉样蛋白与肝衰竭认知功能障碍的相关性，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组MoCA评分及血清Aβ水平比较

三组MoCA评分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;其中认知障碍组MoCA评分、Aβ1-42水平显著低于认知正常组和对照组，且认识正常组低于对照组;认知障碍组Aβ1-40水平显著高于认知正常组和对照组，且认知正常组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 影响认知功能障碍的单因素分析

单因素分析显示，两组患者性别比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者年龄、文化程度比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 影响认知功能障碍的多因素分析

以肝衰竭患者认知功能障碍作为因变量，以分布上存在显著差异的年龄、文化程度、Aβ水平作为变量进行多因素logistic回归分析，赋值情况如下：模型中校正因素包含年龄>55岁、小学及以下文化程度、Aβ1-40高水平和低水平、Aβ1-42高水平和低水平，結果显示，年龄>55岁、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是导致患者认知功能障碍的独立危险因素（P < 0.05）。见表3。

2.4 患者Aβ与肝衰竭认知功能障碍相关性分析

相关性分析显示，肝衰竭患者认知功能障碍与Aβ1-42水平呈正相关（r = 0.685，P = 0.000），与Aβ1-40水平呈负相关（r = -0.714，P = 0.000）。

3 讨论

近年来，肝衰竭患者发生认知功能障碍逐渐受到研究者甚至是医学界的关注和重视，因认知功能障碍可持续存在，不仅影响患者治疗后躯体功能恢复，对患者日常生活能力也有一定影响，且与痴呆的发病密切相关[9-10]，但其发病机制目前临床尚无统一定论。单因素分析中，肝衰竭患者认知功能障碍与年龄、文化程度、Aβ水平有关，多因素Logistic回归中，肝衰竭患者认知功能障碍与年龄>55岁、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平有关，提示其是导致患者认知功能障碍的独立危险因素。由此推测，对高龄患者血清Aβ水平进行有效控制可预防认知功能障碍。

在早期发现肝衰竭患者认知功能障碍能及时有效地进行认知康复，保障后续肝衰竭疾病治疗[11-12]。相关影像学检查、神经心理学测量量表、生物标志物检测等是常用的认知功能障碍检测手段[13-14]，其中生物标志物检测较其他检测手段更为简单方便[15]，因此，生物标志物的寻找对于诊断认知功能障碍具有重要现实意义。有学者指出，患者发生认知功能障碍的原因是海马体和脑白质中Aβ异常沉积[16-18]。相关的肝衰竭动物模型研究在脑组织中也均发现Aβ的沉积[19-20]。顾杨等[21]发现Aβ1-42水平下降会增加患者认知功能障碍发生率。刘盛焱等[22]则发现Aβ1-40水平升高是患者发生认知功能障碍的危险因素。

本研究中，首先，应用MoCA量表对认知功能进行评估，发现认知功能障碍患者MoCA评分显著下降;其次，对肝衰竭认知功能障碍患者血清Aβ检测，发现血清Aβ1-40水平明显高于肝衰竭认知正常患者和健康对照者，血清Aβ1-42水平明显低于肝衰竭认知正常患者和健康对照者。这可能是因为肝衰竭疾病影响体内血清Aβ的产生和清除的动态平衡被打破，其浓度超过临界值，构象发生一定变化而产生神经毒性，从而损伤T细胞、胶质细胞等免疫细胞功能，进一步降低机体对其的清除能力，使之在脑内沉积，持续损伤机体神经元并使得神经细胞变性坏死，最终导致认知功能障碍[23-24]。

同时，进一步分析发现，肝衰竭患者认知功能障碍与Aβ1-42水平呈正相关，与Aβ1-40水平呈负相关，提示Aβ1-40水平升高、Aβ1-42水平下降与患者认知功能障碍密切相关。由于肝衰竭患者需要一定认知能力进行后续疾病治疗，若发生认知功能障碍对后续治疗有不利影响，使后续治疗、认知功能障碍和血清Aβ水平之间形成恶性循环，因此应当对认知功能障碍患者及其家属进行及时有效的健康教育指导，帮助其改善认知障碍，提高临床治疗效果。

综上，肝衰竭认知功能障碍患者血清Aβ1-42水平明显下降，与MoCA评分呈正相关，血清Aβ1-40水平明显升高，与MoCA评分呈负相关，两者均是导致发生认知功能障碍的危险因素，其检测结合MoCA评估可为临床诊断提供一定参考。

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（收稿日期：2020-06-05）