FPR在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效判断和预后评估中的价值

周航亮， 陈鲜宝， 崔莹珊， 应后群

（1.浙江横店文荣医院急诊科，浙江 东阳 322118；2.浙江横店文荣医院检验科，浙江 东阳 322118；3.金华市中心医院放疗科，浙江 金华 321000；4.南昌大学第二附属医院检验科，江西 南昌 330006）

结直肠癌在我国肿瘤发病率中居第5位，是导致患者死亡的主要恶性肿瘤之一[1]。目前，虽然结直肠癌的诊疗技术已有了长足的进步，但仍有约60%的患者在确诊时已处于中晚期[2]。有研究结果显示，慢性炎症是诱发结直肠癌发生、发展的重要因素之一[3]。系统性慢性炎症可导致外周血相关炎性细胞及纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、白蛋白（albumin，Alb）、前白蛋白（prealbumin，PA）水平发生变化[4]。因此，白蛋白/纤维蛋白原比值（albumin/ fibrinogen ratio，AFR）和纤维蛋白原/前白蛋白比值（fibrin/prealbumin ratio，FPR）既是反映系统性炎症的标志物，也是反映结直肠癌病情进展和患者生存及预后的潜在标志物。最新的研究结果显示，AFR或FPR是预测食管癌、胃癌和肝癌患者生存的独立预后因子[5-7]，但其与结直肠癌患者生存及预后的关系尚不清楚。为此，本研究拟探讨AFR和FPR在结直肠癌患者疗效评价和预后评估中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2014年1月1日—2015年5月30日在金华市中心医院、浙江横店文荣医院和南昌大学第二附属医院首诊并行根治性手术治疗的Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者212例，其中男133例、女79例，年龄31～82岁。所有患者均按《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[8]确诊和分期。纳入标准：无血液系统、自身免疫系统疾病及肝脏疾病，近3个月无感染史，未服用过非甾体抗炎药物，术前也未经新辅助放化疗，可以获得完整的随访数据。本研究经金华市中心医院、浙江横店文荣医院和南昌大学第二附属医院的伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

收集所有患者的一般资料（性别、年龄、是否吸烟、是否饮酒、有无糖尿病、有无高血压）、病理检查结果和治疗手段等临床资料。采集所有患者术前空腹静脉血4 mL，分别分离血清和血浆。采用溴甲酚绿法检测血清Alb水平，采用免疫比浊法检测血清PA水平，试剂盒均购自浙江美康生物科技股份公司，检测仪器为AU5400全自动生化分析仪（日本奥林巴斯公司）。采用CA1500全自动血凝分析仪（日本Sysmex公司）及配套试剂（凝固法）检测Fib水平。Fib、Alb和PA试剂盒的批间和批内变异系数均＜5%。所有样本重复检测3次，确保检测结果的准确性。

1.3 随访

患者行根治性手术治疗后通过检索病例、电子邮件或电话等方式进行随访，每6个月随访1次，随访截止日期为2018年5月30日。患者从根治术后到死亡或随访截止日期的时间为总生存期，其中3年总生存期为本研究观测的生存终点。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件和R 3.0.3软件进行统计分析。采用X-tile软件确定各项指标的最佳临界值。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归分析评估各项指标与患者总生存期的关系。采用时间依赖受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价独立预后因子的预测疗效。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 212例结直肠癌患者基本特征分析

212例结直肠癌患者中Ⅰ期27例、Ⅱ期94例、Ⅲ期91例，接受术后化疗的患者占66.00%（140/212）。3年的随访期中共有44例患者死亡。212例结直肠癌患者的基本特征见表1。

表1 212例结直肠癌患者临床基本特征

212例结直肠癌患者Fib、Alb、PA、FPR、AFR分别为3.50（1.12～6.40）g/L、43.20（13.60～53.60）g/L、188.00（17.10～463.50）mg/L、18.90（4.32～216.37）、13.80（3.54～37.14）。

2.2 FPR、AFR与结直肠癌患者总生存期的关系

采用X-tile软件计算出患者术前Fib、Alb、PA、FPR和AFR用于预测总生存期的最佳临界值分别为3.50 mg/L、40.00 g/L、180.00 mg/L、18.00和12.50。见图1。

根据上述5个指标判断预后的最佳临界值，将纳入人群分为高水平（≥最佳临界值）和低水平2个亚组（＜最佳临界值）。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，PA低水平组和AFR低水平组的总生存期分别短于PA高水平组和AFR高水平组（P＜0.001、P=0.02），Fib低水平组和FPR低水平组的总生存期分别长于Fib高水平组和FPR高水平组（P=0.001、P＜0.01），而Alb低水平组与Alb高水平组之间总生存期差异无统计学意义（P=0.078）。见图2。

2.3 结直肠癌患者临床资料和实验室检查指标与总生存期的Cox回归分析

单因素Cox回归分析结果显示，性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压和术后辅助化疗与总生存期均无关（P＞0.05），但细胞分化（G3～G4）、病理分期（Ⅲ期）、侵润深度（T3～T4）、淋巴结转移（N1～N3）、肿瘤大小（＞5 cm）、CEA、CA19-9、Fib、Alb、PA、AFR和FPR与患者总生存期均有关（P＜0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，调整性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、术后辅助化疗、肿瘤大小、肿瘤分期和细胞分化10个因素后，细胞分化（G3～G4）、病理分期（Ⅲ期）、侵润深度（T3～T4）、淋巴结转移（N1～N3）、肿瘤大小（＞5 cm）、CEA（＞5 ng/mL）、CA19-9（＞37 U/mL）、 Alb（＞40.00 g/L）、PA（＞180.00 mg/L）、FPR（＞18.00） [校正风险比（hazard ratio，HR）分别为1.78、3.08、2.92、1.88、1.95、2.79、2.65、0.64、0.52和3.40，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.20～2.83、1.70～8.80、1.28～6.52、1.22～2.68、1.36～2.75、1.80～3.96、1.63～4.03、0.34～0.92、0.39～0.83和1.36～5.06）]还是与患者的3年总生存期显著相关，Fib和AFR与患者总生存期无关（校正HR分别为1.40、0.79，95%CI分别为0.91～2.18、0.45～1.17）。见表2。

图1 X-tile软件分析FPR预测Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者总生存期的最佳临界值

图2 AFR和FPR与结直肠癌患者总生存期的Kaplan-Meier曲线分析

2.4 CEA、CA19-9、Alb、PA和FPR预测结直肠癌患者总生存期的效能

时间依赖R O C曲线分析结果显示，FPR预测结直肠癌患者3年总生存期的曲线下面积（95%CI）为0.76（0.72～0.83），大于CEA[0.73（0.66～0.79）]、PA[0.72（0.63～0.82）]、Alb[0.70（0.62～0.79）] 、CA19-9[0.68（0.56～0.79）]（P＜0.05）。

2.5 FPR与结直肠癌患者临床辅助化疗疗效的关系

单因素Cox回归分析结果显示，在FPR高水平组中，是否接受临床辅助化疗与总生存期有关（P=0.01）；在FPR低水平组中，是否接受临床辅助化疗与总生存期无关（P＞0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，调整性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、肿瘤大小、肿瘤分期和细胞分化9个因素后，在FPR高水平组中，是否接受临床辅助化疗仍与总生存期有关（校正HR=6.41，95%CI2.97～13.30）。见表3。

表2 结直肠癌患者临床资料和实验室检查指标与总生存期的Cox回归分析

表3 临床辅助化疗对不同水平FPR的结直肠癌患者总生存期的影响

3 讨论

慢性炎症是结直肠癌的一类重要特征，结直肠癌细胞、肿瘤干细胞、慢性炎症介质和相关细胞相互作用，促进炎症肿瘤微环境形成，进而促进肿瘤的远处转移[9-10]。循环Fib、Alb和PA均为炎症相关标志物，结直肠癌患者也易出现高Fib血症和低蛋白血症，但AFR和FPR在行根治性手术的结直肠癌患者中的临床预后价值尚不清楚。

本研究通过检测并计算212例结直肠癌患者的AFR和FPR，探讨2个指标与患者临床预后的关系，结果显示，低水平Alb、低水平PA及高水平Fib与结直肠癌患者的不良预后有关，与SILVESTRIS等[11]和WANG等[12]的研究结果一致。Kaplan-Meier生存曲线、单因素Cox回归分析和多因素Cox回归分析结果显示，FPR与结直肠癌患者3年总生存期有关，其预测患者死亡的HR明显高于病理分期、侵润深度、淋巴结转移、肿瘤大小、CEA和CA19-9等指标，提示FPR是一个可有效预测结直肠癌患者总生存期的独立预后因子。时间依赖ROC曲线分析结果显示，FPR预测患者3年总生存期的曲线下面积大于CEA、CA19-9、Alb和PA，因此FPR或可作为预测根治性手术后结直肠癌患者总生存期的标志物。本研究结果与SUN等[13]的研究结果一致。进一步分析发现未接受辅助化疗的高FPR水平结直肠癌患者的总生存期显著短于接受辅助化疗的患者，而在低FPR水平的结直肠癌患者中，是否接受辅助化疗对患者的总生存期无影响，提示机体炎症水平影响了辅助化疗疗效，同时FPR可有效筛选通过辅助化疗受益的结肠癌患者。因此，FPR是一种新型、有效、经济并实用的生物标志物，可有效预测结直肠癌患者的预后。原因可能为：（1）许多慢性炎症相关免疫细胞在结直肠癌患者肿瘤微环境中相互作用，合成并释放大量炎性因子，如成纤维细胞生长因子-2、血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子，促进结直肠癌的复发和转移[14]；（2）高Fib血症导致机体处于高凝状态，同时促进了肿瘤细胞在血管内的黏附和生存，促进结直肠癌转移[15]。此外，有研究结果显示，高Fib血症和低蛋白血症与结直肠癌的复发、转移和患者较差的总生存率密切相关[16]。FPR不仅可反映患者的炎症水平，还可反映患者的营养状况，患者自身营养水平降低可直接导致机体免疫监视功能低下和自身康复能力下降[17]。所以FPR在判断结直肠癌患者术后预后方面优于Alb、PA和Fib等指标。

综上所述，FPR是一个简便、经济、实用的生物标志物，可有效预测根治性手术后结直肠癌患者的预后，适合在基层医院推广。但本研究属于单中心和小样本研究，纳入的患者具有一定的异质性，可能会影响本研究结果，同时本研究未纳入验证队列对研究结果进行验证。因此，本研究结果还有待于多中心和大样本的前瞻性队列研究进一步验证。