髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关脱髓鞘疾病临床与预后分析

董敏睿 陈立杰

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）属于免疫球蛋白超家族，构成髓鞘蛋白的不到0.05%，人类MOG由218个氨基酸组成，主要在中枢神经系统发育的后期表达，对于维持髓鞘的完整性以及细胞间的粘附起关键作用[1]。 水通道蛋白（aquaporin-4，AQP4）的发现将MS和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）区分开，但是仍有超过30%的NMOSD患者血清AQP-4抗体阴性，而这部分患者的血清中可检测到MOG抗体，研究表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）抗体相关获得性脱髓鞘综合征（acquired demyelinating syndromes,ADS）是区别于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）和 NMOSD的一类独立的中枢神经系统脱髓鞘疾病[2-3]。现就我院收治的6例MOG-ADS患者的临床特征进行总结，以提高神经科医师对该疾病认识。

1 对象与方法

收集郑州大学第一附属医院2018年7月至2019年1月确诊的MOG-ADS患者的临床资料，分析临床特点、实验室和影像学特征、治疗方法，并对其进行电话随访，了解预后。6例患者均符合MOG-ADS诊断标准[2]：①CBA法检测血清MOGIgG阳性。②临床符合以下任意一条：a.急性播散性脑脊髓炎 （acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）；b.视神经炎（optic neuritis,ON），包括慢性复发性视神经炎；c.横贯性脊髓炎（包括长节段和短节段横贯性脊髓炎）；d.脑或脑干脱髓鞘病变；e.以上几种组合。③排除其他疾病。

2 结果

2.1 临床特点本研究共6例患者，其中4例女性，2例男性，男女比例1:2，平均发病年龄29岁（4～64岁），4例发病前有上呼吸道感染史；3例ON患者主要表现为单/双眼视力下降、眶周疼痛；2例ADEM型儿童主要表现为脑炎的症状，包括发热、恶心、呕吐、肢体抽搐、意识障碍等；1例以脑干症状起病，该例患者3年前曾发生过1次脱髓鞘事件（详见表1）。

2.2 实验室检查1例（患者2）抗甲状腺球蛋白抗体升高：212.8 IU/mL（正常值 0～115 IU/mL）；所有患者均行腰椎穿刺术，1例（患者1）脑脊液压力升高 270 mmH2O（正常值 80～180 mmH2O），1 例（患者 6）白细胞升高：29×106/L（正常值 0～5×106/L），2例（患者3和患者5）淋巴细胞比例升高（79%和90%），（正常值＜70%），1例 （患者 4）IgG 合成指数升高：1.15 （正常值 0.3～0.7）；6 例患者血清MOG抗体均阳性，2例（患者3和4）同时送检脑脊液，患者3脑脊液MOG抗体阳性（滴度1:32），6例同时送检AQP4抗体、2例同时送检自身免疫性脑炎抗体，均阴性。

2.3 影像学与神经电生理特点所有患者均行视神经、头颅和（或）脊髓 MRI检查，3例ON患者中，1例视神经MRI异常，表现为视神经眼内段结节样强化；3例头颅MRI阳性者，可见颅内病灶分布广泛、且直径较大、边界不清，主要累及双侧大脑半球（3例）、皮质下白质（3例）、侧脑室旁（3例）、脑干（3 例）、桥小脑角（3 例）、第三脑室旁（1例）、大脑皮层（1 例）、小脑（1 例）、基底节/丘脑(1例)、半卵圆中心（1例），增强呈斑片样和点状强化；1例合并长节段脊髓炎，主要累及颈胸段脊髓，免疫治疗后复查MRI，病灶范围均较前缩小（详见表1）；2例（患者 4和 6）行视觉诱发电位，患者6可见双眼P100潜伏时延迟。

2.4 治疗与预后入院后，根据病情严重程度，所有患者均给予不同剂量甲泼尼龙静脉滴注，每3～5 d减半，减至60 mg改为泼尼松口服，逐渐减停，所有患者均达到部分或完全缓解，激素平均使用时间为5.5个月；随访至2019年9月（平均7.8个月），2例出现复发，复发后再次给予糖皮质激素治疗，症状均得到明显缓解（详见表1），患者6缓解期给予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，至随访结束，2例符合MS诊断标准。

表1 6例MOG-ADS患者临床资料

图1 患者6头颅及脊髓MRI特点 A～C为首次发病MRI特点，Flair像可见颈胸髓内高信号，右侧枕叶皮层以及第三脑室周围T2高信号；C和D为2次复发时MRI表现，可见左侧桥臂及左侧基底节T2高信号；E～G为治疗后，可见病灶范围较前缩小。

图2 患者5头颅MRI特点 A～D可见右侧大脑脚及脑桥、双侧顶叶和双侧半卵圆中心Flair像高信号。

图3 患者4头颅MRI特点 A～D可见左侧延髓、桥小脑角、脑桥后份和双侧枕叶Flair像高信号。

3 讨论

血清MOG阳性率大约为0.16/10万，以高加索人多见，男女比例基本相同，儿童MOG抗体的阳性率较成人高。MOG-ADS常见的临床表型包括 ON、ADEM、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）、横贯性脊髓炎（transverse myelitis,TM）、脑干脑炎等，儿童以ADEM多见，成人则主要表现为ON[4]。大约20%在发病前有上呼吸道感染史，在本研究中，4例患者在发病前均有感染病史，这也提示感染可能会诱发MOG-ADS发生[5]；不同年龄段的儿童型MOG-ADS，临床表型也不相同，年龄较小者（3.3～7.7岁），主要表现为 ADEM，而年龄较大者（13.8～17.9岁）则主要表现为 ON[6]；成人型MOG-ADS的中位发病年龄为36.46岁，以双侧视神经炎和脊髓炎常见[5]；在ON型患者中，除了视力下降，眼周疼痛和视乳头水肿也比较多见，急性期还可伴眼底出血[7]。与AQP4-IgG阳性的NMOSD相比，ADEM型在MOG-ADS中更常见，NMO和长节段脊髓炎则少见，ON型发病二者相当[5]，在MOG-ADS中，约10%～30%的患者会累及脑干，主要表现为眩晕、恶心、呕吐、颅神经麻痹、听力下降以及共济失调等[4,8]，和白人类似[9]，在我国，儿童MOG-ADS的中位发病年龄为5.8岁，以ADEM最多见，其次是ON。

在MOG-ADS中，约44.4%的患者影像学可发现异常[5]，病灶多呈不对称分布，且以直径较大、边界不清的病灶多见，增强可呈线样或结节样强化，MRI病灶大体可分为三类：①皮质下白质；②中线附近的结构，主要包括丘脑、中脑、脑桥、第三脑室周围和胼胝体；③瘤样脱髓鞘病灶[3]；相比于NMOSD[10]，MOG-ADS更易累及白质、U型纤维，皮层下、侧脑室旁及内囊后肢。约1/3会累及脑干，以脑桥、延髓和桥小脑角多见，这类患者病情严重，易合并脊髓和幕上病变，且临床表现严重，预后不良，87%的患者会出现复发[8]。在我国，超过一半的患者会累及脊髓，约65%表现为长节段脊髓炎，而圆锥病变少见[10]。不同于 AQP4-ON，MOG-ON主要累及球后段和眼内段，且常伴有周围软组织炎症，增强可见周围软组织的强化[3,7]；累及皮层的MOG-ADS者，对激素治疗敏感，且预后良好[11]。值得注意的是，本研究例5患者，头颅MRI可见双侧顶叶和半卵圆中心对称性病灶，该影像学表现类似于肾上腺脑白质营养不良，因此，对于这类对称性病灶，MOG-ADS也需要考虑。

大部分MOG-ADS患者对激素治疗敏感，缓解期添加免疫抑制剂可有效减少年复发率[12-13]。大约33%的患者会出现复发，通常发生在服用激素的前2个月、日剂量小于10 mg、减量过快或者停用激素时，ON是复发型MOG-ADS最常见的临床表型[4-5,13]，因此，对于MOG-ADS，应适当延长激素使用的时间，对于ON型患者，激素应至少使用半年，当疾病复发时，激素治疗仍然有效[14]。

MOG-ADS总体预后良好，42%可达到完全缓解，视力障碍是最常见的后遗症[14]。虽然儿童较成人的首次发病EDSS评分高，但二者预后与EDSS评分无关，ADEM和ON型的预后要优于TM[13]。与AQP4-NMOSD相比，MOG-ADS预后更好，且在疾病复发时，临床表现多不严重[5]。抗体滴度可以预测疾病的活动性以及复发风险[5,12]，在儿童患者中，ADEM型较其他临床表型滴度更高，可能与儿童髓鞘尚未发育成熟和MOG蛋白构型不同，而导致抗体反应性升高，引起更加广泛的脱髓鞘有关[15-16]。

在MOG-ADS中，约19.3%～25%符合NMOSD的诊断标准，仍有不到2%符合MS诊断标准[5,13]，研究表明，用于MS疾病修饰的药物对治疗MOGADS无效，而用于治疗NMOSD的免疫抑制剂可用于治疗MOG-ADS[17]。因此对于MOG-ADS的患者，应谨慎使用MS相关的药物。

综上，MOG-ADS在成人和儿童中均可见到，ON和ADEM是MOG-ADS最常见的临床表型，MRI病灶分布广泛，多累及皮质下白质、脑干、皮层等部位，MOG-ADS对激素治疗敏感，疾病可出现复发，部分患者符合其他获得性脱髓鞘疾病的诊断标准，因此未来需要更多的研究去发现MOG-ADS的临床特征以及特异性较高的生物学标记物，以便更好地与其他脱髓鞘疾病进行区分。