高强度聚焦超声治疗老年胰腺癌患者的效果分析

朱君秋，吉永烁，朱绫琳，朱衍菲，赵洪

复旦大学附属华东医院肿瘤科，上海200040

胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，居我国所有恶性肿瘤发病率第7 位，且其死亡发病比接近于100%[1]。早期胰腺癌诊断困难，仅有15%～20%的胰腺癌诊断时为早期，并适合进行手术根治性切除[2]，即使是外科手术切除后的患者，其5年生存率也仅为1%～3%[3]。老年胰腺癌患者机体功能较弱，且大都合并心、脑、肺、肾等脏器功能减退，急需寻找一种安全、有效的治疗方法和模式。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一种治疗胰腺癌的新方法，它可以穿透软组织并聚焦的物理特性，将超声聚焦于体内肿瘤靶区处形成高能量，产生瞬间高温（60℃以上）效应、空化效应等，使超声区的肿瘤靶组织发生凝固性坏死，而周围组织不受损伤，达到肿瘤消融的目的[4]。本研究通过回顾性分析晚期不能手术的60岁以上的老年胰腺癌患者资料，分析高强度聚焦超声刀治疗前后的结果，了解这些患者HIFU 治疗的疗效及预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年2月-2018年10月于复旦大学附属华东医院肿瘤科住院诊治的≥60 岁胰腺癌患者的临床资料，经筛选符合标准的有67 例，随访至2019年8月止。

本实验组研究对象在HIFU治疗前行增强CT/MRI和三维重建判断肿瘤分期，入组标准：（1）有完整病例资料；（2）组织病理学（包括细胞学）或CT 和（或）MRI 检查后诊断并分期的不可手术切除或术后复发的胰腺癌患者（肿瘤包绕多根主要血管，特别是肠系膜上动脉和腹腔干及其分支；肿瘤侵犯门静脉及其属支）；（3）CA19-9＞37 U/mL，CEA 正常或异常，影像学有胰腺肿块包绕或侵犯周围组织或淋巴结肿大者；（4）在复旦大学附属华东医院肿瘤科接受1 疗程或以上HIFU 治疗。

排除标准：（1）全身情况差且不能耐受高强度聚焦超声治疗者；（2）有大量腹水，合并梗阻性黄疸且减黄治疗效果不佳者；（3）合并其他原发性肿瘤者。同时符合以上4 项入组标准可收入观察组，若出现排除标准中任意一项情况须排除出观察组

1.2 方法 治疗前完善患者血常规指标、凝血功能指标及肝肾功能等检查，HIFU 前12 h 禁食、禁水，根据患者情况必要时采取镇痛方案，治疗区域皮肤脱脂脱气处理。治疗时患者平卧于床，体位固定后，由机载计算机超声监控装置再次明确拟治疗的肿瘤灶的数目、解剖位置、治疗层面数和范围，参考瘤体大小及超声结果从体外依层面顺序由线到面适形治疗每个层面的肿瘤组织，直到完全覆盖预定靶区。

治疗参数：治疗脉冲时间150～200 ms，间隔时间300～400 ms，功率选择80%～100%，单点发射8～16 次。

疗效判断：HIFU 治疗1月后根据临床疗效评价标准：按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）疗效评价标准，将患者治疗疗效评价为：所有已知病灶消失并保持最少4 周为完全缓解（complete remission，CR），肿瘤双径乘积之和减少50%以上维持4 周为部分缓解（partial remission，PR），缩小不足50%为无变化为稳定（stable disease，SD），肿瘤体积增大＞25%或有新病灶出现为进展（progressive disease，PD）。总有效率（RR）=（CR+PR）/ 总数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总数×100%。无进展生存期（PFS，Progression free survival）定义为开始行HIFU 治疗至死亡的时间。

1.3 统计学分析 采用SPSS19 软件进行统计学分析，终止事件为死亡或目前随访日期。计数资料用例数和百分率表示，用Kaplan-Meier 法计算生存期，Log rank法进行组间差异比较，并对影响生存的变量用Cox 回归模型行多因素分析。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况 共入选67 例患者，年龄60～97 岁，平均（72.0±5.7）岁，其中男性32 例，女性35 例；分期III 期患者38 例，IV 期患者29 例；肿瘤长径≤4 cm 的28 例，＞4 cm 的39 例；合并肝转移的18 例，其中6 例肝转移灶行HIFU 或I125 植入治疗；其中HIFU 前化疗的患者有12 例，合并糖尿病的15 例，肝功能异常的20 例，有黄疸的患者12 例，对于胆红素异常升高患者，先置入胆道支架或行经皮肝穿刺胆道引流，使血清总胆红素、直接胆红素水平低于正常上限1.5 倍时再行HIFU 治疗。其中41 例通过超声内镜引导性穿刺活检明确病理性质，26 例拒绝活检或活检结果阴性的患者由专家组会诊临床诊断为胰腺癌。见表1。

表1 患者基线情况资料

2.2 治疗情况 67 例患者均可评价HIFU 治疗后疗效，其中无CR 病例，PR3 例，SD 43 例，PD 20 例，RR 4.5%，DCR 68.7%。见表2。

表2 治疗情况表

2.3 生存情况 本组67 例患者PFS 为0～22 个月，中位PFS 为6 个月。其中PFS 的6 个月、1年、2年生存率分别为45.0%、12.5%、0%。在24 例肝转移患者中，6 例行原发灶+转移灶治疗的PFS 为5 个月，未行转移灶治疗的PFS 为3.5 个月。

2.4 危险因素分析

2.4.1 单因素分析 对67 例老年胰腺癌患者进行OS和PFS 的单因素和多因素预后分析指标包括：性别、HIFU 前是否化疗、HIFU 前是否行其他治疗方式、T分期、N 分期、是否肝转移、TNM 分期、肿瘤大小、黄疸、糖尿病、HIFU 前CA19-9 水平、肝功能，见表3。Log-rank 单因素分析发现TNM 分期（=9.931，=0.002）、肝转移（=4.254，=0.039）和肝功能（=4.510=0.034）是影响PFS 的预后因素。见图1。

表3 影响PFS 的Log-rank 单因素分析

2.4.2 多因素分析 对影响患者预后的单因素采用Cox回归模型进行多因素分析，结果显示：TNM 分期（=10.038，=0.002）、肝转移（=7.152，=0.007）和肝功能（=5.184，=0.023）是影响PFS 的独立危险因素。见表4。

表4 影响PFS 的Cox 多因素分析

3 讨论

由于早期胰腺癌症状体征无特异性，常常被误诊为其他消化道疾病甚至内分泌疾病，特别是老年患者由于合并其他慢性疾病，因此症状更容易被忽视，大约有80%的老年患者在发现时已处于晚期，失去了行根治性手术的机会，手术切除率仅10%～20%[5]。其中，30%～40%已有局部转移，50%的患者已有远处转移只能接受姑息治疗，包括介入栓塞、射频消融、氩氦刀冷冻消融、放疗、化疗等[6]。而老年患者体质，机体功能均较中青年要弱，且合并心、脑、肺、肾等脏器功能减退，一些有创、微创治疗也无法耐受。因此对于老年胰腺癌患者非常需要找到一种安全、有效的治疗方法。

在本研究中，部分患者入院时生活质量较差，通过行腹腔穿刺引流积液，或解除梗阻性黄疸等手段后，也可以继续行HIFU 治疗。本研究中治疗的67 例老年胰腺癌患者中位PFS 达到6 个月，最长的PFS 22个月，中位OS 达到9 个月，最长的生存期有31 个月。

TMN 分期是国内外公认的影响胰腺癌预后的危险因素。胰腺癌的临床分期与肿瘤大小、胰周侵犯和远处转移密切相关，在本研究中也得到体现，考虑是否与肿瘤较大、血管丰富等因素引起癌细胞的转移和扩散更活跃有关。

胰腺癌合并肝转移的老年患者，生存期短，无论国内外指南均不推荐手术治疗，而部分患者，即使行姑息性病灶切除术是否能够改善预后在学术界也存在争议[8]。对于已经存在肝转移的老年胰腺癌患者，针对肝脏转移病灶是否行积极治疗以及具体治疗方案也存在争议，已有研究证明[9]，予以手术、全身化疗、TACE、HIFU 等治疗可在一定程度上提高生活质量并延长生存期。在本研究中，针对肝转移灶行治疗的患者PFS 稍优于未行治疗的患者，因此今后包括选择HIFU 进行MDT 模式的优化治疗，可能是未来新的研究方向。

肝脏是机体维持代谢平衡的重要器官，在体内具有去氧化解毒、储存肝糖元、合成分泌性蛋白质等重要作用。在本研究中发现肝功能正常与否与生存时间的长短相关，提示肝脏破坏严重程度以及肝脏代偿能力是否良好会影响疾病的预后。

高强度聚焦超声刀与其他传统治疗相比，是一项比较新的非侵入性治疗技术，以其安全、有效、热消融效率高的特点在实体瘤中广泛应用[10]。特别是老年胰腺癌患者往往失去了传统手术、放化疗治疗机会后，HIFU 更有其无法比拟的优势。HIFU 治疗老年胰腺癌患者有其特殊意义，具有其他治疗手段达不到的非侵入性，以及适形实时监测，包括射频消融等；局部晚期肿瘤往往侵犯肠系膜上静脉、门静脉等重要血管，而HIFU 治疗精度高，不损伤超过2 mm 的血管[11]；对于一般情况差，不能耐受手术的患者，HIFU 术前亦可予以镇痛，起到局部治疗的目的并能一定程度上改善生活质量、缓解疼痛[12]；而且HIFU 技术安全可靠，在本研究临床实用体会及既往文献报道等渠道发现HIFU 治疗后的并发症较少[13-14]。

到目前为止，仍没有大样本、多中心的随机对照试验证明HIFU 治疗老年胰腺癌患者的确切效果。本研究发现TMN 分期、肝转移情况、肝功能是影响PFS预后的独立因素，提示本研究HIFU 治疗老年胰腺癌患者时应关注这些因素，采取更合适的治疗方案，也为将来HIFU 治疗老年胰腺癌患者的标准提供方向。相信未来HIFU 在老年胰腺癌的综合治疗中将起到更大的作用。