参芪扶正注射液改善老年射血分数保留的心衰患者临床疗效机制初探

徐志强，张雁，连敏，顾慧慧，王骏

复旦大学附属华山医院静安分院心血管内科，上海200040

目前，中国慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）的患病率为1.3%，心衰患者超过1 370 万[1]，5年死亡率高达50%以上[2]。其中射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）约占心衰人群的40%～71%，HFpEF 的发病率随老龄化的加剧呈逐年增多趋势[3]。在现有的循证医学背景下，药物治疗对HFpEF 患者生存率未有明显改善[4-6]，因此探索HFpEF 的治疗靶点是目前亟待研究的方向。近年来，参芪扶正注射液被广泛用于治疗老年CHF 且已取得良好效果[7]。本研究旨在观察老年HFpEF 患者在标准治疗的基础上加用参芪扶正注射液能否进一步改善临床疗效，同时探索其相关血流动力学机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2016年9月—2017年8月，连续纳入于复旦大学附属华山医院静安分院心内科住院的HFpEF 患者132 例。参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]采用“1+1+1”诊断标准：（1）有典型心衰的症状和体征；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常或轻度下降≥45%；（3）N 末端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide,NT-proBNP）升高＞125 ng/L，或有相关结构性心脏病存在的证据，如左心室肥厚、左心房扩大和/或舒张功能不全。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）纽约心脏病协会（New York heart association, NYHA）心功能分级II～IV 级；（3）知情同意。排除标准：（1）严重心瓣膜病、心包疾病、限制型/浸润性心肌病、原发肺动脉高压等；（2）心源性休克；（3）对本研究所用药物过敏者；（4）近期合并使用活血化瘀中药（包括中成药）或有明显出血倾向者。本研究经医院伦理委员会审查批准（伦2016-67）。

132例HFpEF患者年龄61～95 岁，平均（79.8±8.0）岁，其中男性60 例、女性72 例，对照组 受体阻滞剂和螺内酯使用率少于观察组（＜0.05），其余一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

1.2 研究方法 通过随机化区组将研究对象随机分为标准治疗+参芪扶正注射液治疗组（观察组）和标准治疗组（对照组），每组66 例。对照组治疗方案参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]，积极治疗HFpEF 病因、诱因或并发疾病，存在容量负荷过重时适度利尿。房颤患者抗凝的同时控制快速心室率；存在心脏重构者使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor antagonist, ACEI/ARB）及 受体阻滞剂逆转心室肥厚、左心房增大等。观察组在对照组的治疗方案上加用参芪扶正注射液（丽珠集团利民制药厂：Z19990065），250 mL 静脉滴注，1 次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 主要指标 入院时和治疗14 d 后，采集受试者肘静脉血，检测NT-proBNP 水平的变化。

1.3.2 次要指标

1.3.2.1 经胸超声心动图参数 入院时和出院后90 d，由超声医师专人检测（飞利浦IE33）受试者的三尖瓣瓣环平面收缩位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）、LVEF、左心房内径（left atrial diameter,LAD）、二尖瓣口E 峰/整体心肌应变率（mitral early diastolic inflow velocity-to-early diastolic mitral annulus velocity ratio, E/E’）。操作标准参照2016年《中国成年人超声心动图检查测量指南》[9]。

1.3.2.2 6 min 步行试验[10]入院时和治疗14 d 后，检测6min 步行距离（6minuteswalkingdistance, 6MWD），6MWD平均变化率=（治疗后6MWD-治疗前6MWD）/治疗前6MWD。

1.3.2.3 明尼苏达心功能不全问卷生活质量评分[11]入院时和治疗14 d 后，评估受试者的明尼苏达心功能不全问卷生活质量评分（Minnesota living with heart failure questionnaire,MLHFQ）。MLHFQ 包含21 项内容，总分0～105分。MLHFQ平均变化率=（治疗后MLHFQ-治疗前MLHFQ）/治疗前MLHFQ。

1.3.2.4 NYHA 心功能分级 由住院医师于入院时和治疗14 d 后进行评估，并由至少1 名上级医师复核。（1）显效：患者主要症状消失，心功能达到I 级或心功能提高2 级；（2）有效：患者主要症状有改善，心功能提高1 级，但不足2 级；（3）无效：心功能分级无变化，病情恶化。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数。

1.3.3 安全性评价 采用药品不良反应报告和监测管理办法[12]，判断不良反应与参芪扶正注射液的相关性。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用独立样本 检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位间距表示，采用非参数检验；计数资料以百分率表示，采用检验；等级资料采用秩和检验，＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组NYHA 心功能分级和NT-proBNP 比较 治疗14 d 后，观察组NYHA 心功能分级显效20 例、有效38 例、无效8 例，总有效率87.88%；对照组显效7例、有效39 例、无效20 例，总有效率69.70%，观察组NYHA 心功能分级的改善优于对照组（87.88%69.70%，=0.004）。

表2 2 组NT-proBNP 比较

表3 2 组6MWD 和MLHFQ 比较

治疗14 d 后，2 组NT-proBNP 均较入院时下降，2 组治疗前后的NT-proBNP 差值差异有统计学意义（=0.002），且观察组血浆NT-proBNP 下降＞30%的比例高于对照组（48.48%31.82%，＜0.001）。见表2。

2.2 2 组6MWD 和MLHFQ 比较 治疗14 d 后，2 组6MWD 均提高，MLHFQ 评分均下降，观察组6MWD提高的程度大于对照组，差异有统计学意义（=0.006），MLHFQ 评分平均变化率观察组更大，差异有统计学意义（=0.01）。见表3。

2.3 2 组经胸超声心动图参数变化 出院后90 d，观察组TAPSE较入院时提高（=0.02），E/E’增加（=0.04），2 组治疗前后左室收缩功能LVEF 差异均无统计学意义。见表4。

2.4 安全性评价 2 组患者住院期间均无死亡等严重不良事件发生。观察组2 例出现颜面潮红，考虑与参芪扶正注射液相关；1 例急性肾功能损伤，考虑与利尿剂剂量相关；1 例头痛。颜面潮红患者治疗结束后好转，患者可以耐受，未停用参芪扶正注射液；急性肾功能损伤患者既往有慢性肾功能不全，未停用参芪扶正注射液，调整利尿剂剂量及加强容量管理后血肌酐恢复至基线水平。对照组2 例头痛，考虑与硝酸酯类相关，停药后第2 天消失；1 例低血压，考虑与容量不足和利尿剂相关，适当补液及调整利尿剂剂量后第2 天恢复正常。

3 讨论

2014年我国第一次就CHF的中医诊疗形成了《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[13]，规范了心衰的中医药治疗。共识认为心衰的基本中医证候为本虚标实、虚实夹杂，本虚以气虚为主，标实以血瘀为主。参芪扶正注射液具有补中益气、利尿消肿、活血化瘀的功效，可以改善心衰患者的生活质量，减少住院次数[7]。本研究表明短期应用参芪扶正注射液后，可以延长HFpEF 患者的6MWD，改善其NYHA 心功能分级及MLHFQ 评分。

研究发现，HFpEF 患者合并右室功能不全占33%～50%[14]，作为肺循环和体循环的血流通道，右心室能通过室间隔和心包对左心室的收缩和舒张功能产生直接影响，可以说右心室功能在HFpEF 的发生发展中扮演着重要的角色[15]。本次研究发现，出院后90 d 观察组TAPSE 有所提高（=0.02），右室收缩功能改善。HFpEF 是一种血液动力学状态，当心脏不能满足机体的循环需求时，会提高左心室的充盈压[16]。而左心房高压会引起肺静脉淤血和血浆容量增加，进而发生充血。因此，针对左心房高压、肺动脉高压和血浆容量增加等血流动力学机制进行干预是HFpEF 治疗的重要初始靶点。本次研究证实，短期应用参芪扶正注射液可以提高HFpEF 患者的右心室收缩功能，进而降低肺动脉压力和左心房压力，改善机体的充血状态。

目前，国内外一致认为血浆NT-proBNP 水平可以评估心衰的程度和预后，应用NT-proBNP 指导心衰治疗能够降低病死率[17]，并有助于评估患者出院后心血管事件的发生风险[18]。本研究中，观察组患者治疗前后的血浆NT-proBNP 差值大于对照组（=0.002），与HFpEF 患者临床症状和生活质量改善一致。

综上所述，改善右室收缩功能是HFpEF 患者治疗的新靶点。HFpEF 患者合并右室功能不全较为常见，参芪扶正注射液短期治疗能改善HFpEF 患者的右室收缩功能，提高老年HFpEF 患者的临床疗效，安全性较高。未来以全因死亡为主要终点指标的相关研究亟需开展。