英夫利昔单抗与环孢素A治疗急性重症溃疡性结肠炎长期疗效与安全性的Meta分析

周颖 林子闻 宋毓飞

急性重症溃疡性结肠炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）是溃疡性结肠炎诊治中的急危重症，结肠切除率及死亡率高[1]。激素是ASUC的一线治疗方法，但约有30%～40%的患者对激素治疗无应答，因此在激素治疗3～7 d内应积极评估激素抵抗患者是否需要尽早开始挽救治疗或手术切除[2]。目前比较公认的挽救治疗用药有英夫利昔单抗（infliximab，IFX）和环孢素A（cyclosporine A,CsA）[1，3]。既往已有荟萃分析显示这两种治疗方法的短期疗效和安全性比较差异无统计学意义[4]，但对于两者长期疗效的比较仍缺乏研究数据。随着近年来新的研究结果不断发表，尤其是比较两者长期疗效和安全性的观察性、干预性研究，为临床提供了更多具有指导价值的信息。因此本研究系统性分析比较IFX与CsA治疗ASUC长期疗效和安全性的优劣。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 由2位检索人员分别独立检索英文数据库 PubMed、EMBASE、Cochrane Library，中文数据库中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库。英文检索词（包括主题词和自由词）：“acute severe ulcerative colitis”“infliximab”“cyclosporine”；中文检索词：“重症/度溃疡性结肠炎”“英夫利昔单抗”“环孢素”。检索年限：建库至2019年12月，同时人工检索参考文献目录。

1.2 文献纳入标准 （1）年龄＞18岁的ASUC患者，且存在激素抵抗；（2）选用IFX或CsA作为挽救治疗，IFX用药方案为5 mg/kg静脉注射至少用药1次，CsA用药方案为口服或静脉续贯口服至维持治疗药物起效；（3）前瞻性干预性研究或队列研究（前瞻性或回顾性）；（4）同时报告两种药物治疗后的长期结局变量（随访≥1年），包括结肠切除率、死亡率和药物不良反应。

1.3 文献排除标准 （1）既往用过IFX或CsA治疗；（2）未汇报主要结局变量或不能获取原始数据的研究；（3）未报告IFX或CsA具体用药方案或方案不规范。

1.4 数据提取 由2位研究人员使用统一的表格独立进行数据提取，不一致的地方进行协商后决定。提取的数据包括：文献题目、作者、发表时间、研究设计方法、样本量、维持缓解药物、随访时长、治疗后的长期1、3、5年结肠切除率、药物不良事件（adverse event，AE）、严重不良事件（severe adverse event，SAE）和死亡率。

1.5 文献质量评估 文献的质量评价：（1）随机对照研究（randomized control trial,RCT）采用Cochrane随机试验风险评估工具，包括7个条目——随机序列的产生（选择偏倚）、分配方案隐藏（选择偏倚）、对受试者和工作人员设盲（实施偏倚）、结果评估设盲（测量偏倚）、结果数据不全（随访偏倚）、选择性报告研究结果（报告偏倚）及其他偏倚来源（其他偏倚）对偏倚风险的评估。（2）队列研究：采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）。通过3大块共8个条目的方法评价队列研究，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价等。NOS采用星级系统的半量化原则，满分为9分。

1.6 统计学处理 采用Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析，对二分类变量计算OR值，各效应量均以95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。采用I2定量分析异质性，I2＜50%认为无明显异质性，采用固定效应模型分析；I2≥50%认为存在明显异质性，则采用随机效应模型分析。因同时纳入RCT和观察性研究，根据研究类型（是否为RCT）进行亚组分析以分析异质性来源。通过逐一剔除单个研究进行敏感性分析，以判断其对合并效应量的影响及Meta分析结果的稳定性。根据Cochrane推荐，如果纳入文献数量不少于10篇，发表偏倚通过漏斗图来识别。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据Cochrane系统检索策略，共检索文献917篇。通过剔除重复、浏览标题、摘要和阅读全文等筛选后，最终纳入10篇文献进行Meta分析，检索流程图见图1。其中3篇为RCT[5-7]，7篇为队列研究[8-14]。患者总数1 345例，其中IFX组549例，CsA组796例。纳入研究的基线资料见表1，RCT和队列研究的质量评估分别见表2、3。

图1 检索流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 长期疗效比较 分别有 10 篇[5-14]、4 篇[5-6，9，13]和 2篇[5，8]文献报道了1、3和5年结肠切除率。其中1年切除率的Meta分析中，组间存在显著异质性（I2=56%，P=0.01），采用随机效应模型。结果显示IFX组的1年结肠切除率（29.0%）低于CsA组（36.2%），差异有统计学意义（OR=0.63，95%CI：0.41～0.98，P=0.04），见图 2。根据研究是否为RCT进行亚组分析，结果显示RCT亚组和非 RCT（nRCT）亚组间无显著异质性（I2=0%，P=0.33），见图2。

表1 纳入研究的基线资料

表2 前瞻性RCT质量评估（Cochrane分析偏倚评估）

表3 队列研究质量评估（分）

3年结肠切除率的Meta分析中，组间无显著异质性（I2=0%，P=0.85），采用固定效应模型。结果显示IFX组的3年结肠切除率（44.3%）和CsA组（51.7%）比较差异无统计学意义（OR=0.78，95%CI：0.54～1.11，P=0.85），见图3。亚组分析结果显示RCT亚组和nRCT亚组间无显著异质性（I2=0%，P=0.39），见图 3。

图2 1年结肠切除率的Meta分析森林图

仅有2个研究报道了5年结肠切除率，但这2个研究样本量较大，故仍对结果进行了Meta分析。组间无明显异质性（I2=0%，P=0.66），采用固定效应模型。结果显示IFX组的5年结肠切除率（33.3%）显著低于CsA组（40.5%），差异有统计学意义（OR=0.60，95%CI：0.41～0.88，P=0.01），见图 4。

2.2.2 药物安全性比较 分别有4篇[6-7，12，14]和 5篇[5-8，11]研究报道了AE和SAE的发生情况。AE的Meta分析中，组间无显著异质性（I2=36%，P=0.20），采用固定效应模型。结果显示IFX组的AE发生率（16.4%）与CsA组（15.7%）比较差异无统计学意义（OR=1.03，95%CI：0.60～1.74，P=0.92），见图5。亚组分析显示RCT亚组和nRCT亚组间存在显著异质性（I2=74.0%，P=0.05），见图5。

图3 3年结肠切除率的Meta分析森林图

图4 5年结肠切除率的Meta分析森林图

图5 药物不良事件的Meta分析森林图

SAE的Meta分析中，组间无显著异质性（I2=44%，P=0.13），采用固定效应模型。汇总5篇研究和nRCT亚组中SAE发生率两组间比较差异有统计学意义（汇总：OR=1.46，95%CI：1.04～2.05，P=0.03；nRCT 亚组：OR=1.78，95%CI：1.13～2.70，P=0.01），而 RCT 亚组中 SAE发生率两组间比较差异无统计学意义（OR=1.17，95%CI：0.71～1.90，P=0.54），见图 6。两个亚组间无显著异质性（I2=32.2%，P=0.22）。通过敏感性分析剔除一个研究（Ordás 2017[8]）后可以得到同质性更好的结果（I2=34%，P=0.21），两组间SAE比较差异无统计学意义（OR=1.10，95%CI：0.67～1.79，P=0.71）。

死亡率方面，共 5 篇研究[5-6，8，11-12]汇报了死亡率数据，其中2篇各组死亡率均为0%。研究间无显著异质性（I2=41%，P=0.18），采用固定效应模型。IFX组的死亡率（1.2%）与CsA组（1.8%）比较差异无统计学意义（OR=0.82，95%CI：0.30～2.28，P=0.18），见图 7。因只有 3个研究数据实际有效，未进行亚组分析。

图6 严重不良事件的Meta分析森林图

图7 死亡率的Meta分析森林图

2.2.3 发表偏倚分析 本研究共纳入10篇研究，10篇文献均报道了1年结肠切除率，故选用该结局变量绘制漏斗图（图8），可见散点分布基本对称，提示不存在显著发表偏倚。

图8 1年结肠切除率的漏斗图

3 讨论

本研究通过Meta分析比较了IFX和CsA治疗ASUC的长期疗效和安全性。结果表明，IFX组的1年和5年结肠切除率均显著低于CsA组，但两者的3年结肠切除率比较差异无统计学意义，亚组分析显示RCT和nRCT亚组间无显著异质性。安全性方面，IFX和CsA两组间AE和死亡率比较差异无统计学意义；RCT亚组的SAE在IFX和CsA两组间比较差异无统计学意义，但nRCT亚组和汇总结果显示两组间比较差异有统计学意义。因此总体来说，IFX的长期疗效可能优于CsA，而安全性不存在确切差异。

以往比较IFX和CsA治疗ASUC的研究大多随访时长有限，故既往研究主要比较短期治疗有效率以及3个月和1年的结肠切除率。其中高质量的头对头RCT主要有2012年的CySIF研究[15]和2016年CONSTRUCT研究[6]。2个研究设计严谨，均采用规范的挽救治疗给药方案和维持缓解药物，结果显示随访1年时的临床缓解率和结肠切除率比较差异均无统计学意义。因此2016年发表的1篇Meta分析结果指出IFX和CsA挽救治疗ASUC的1年结肠切除率比较差异无统计学意义[4]。CONSTRUCT研究随访患者3年，但主要结局变量和次要结局变量亦无组间统计学差异。近期随着CySIF研究长期随访结果[5]和西班牙ENEIDA注册队列研究结果[8]的发表，笔者获得了更多长期疗效的数据。

本研究IFX和CsA两组间1、3和5年结肠切除率的Meta分析结果存在不一致性。具体分析这3个结局变量，纳入的研究数分别为10、4和2个，总病例数分别为1 345、498和623例。其中3年结肠切除率的总病例数最少，且RCT研究的病例数占总病例数的82.1%，而1年和5年结肠切除率中的RCT病例数分占总数34.3%和26.7%。因此可能是病例数的不足和分布不均导致了3年结肠切除率在IFX和CsA组间比较差异无统计学意义。5年结肠切除率的Meta分析中虽只有2个研究，但1个为RCT研究，1个为高质量的队列研究，样本量较大，结果仍具有一定可信度。

安全性比较方面，既往研究显示IFX和CsA治疗ASUC的AE与SAE发生率比较差异无统计学意义[4]，死亡率在两者之间亦基本一致（0%～2%）[16]。本研究结果显示，IFX组和CsA组间AE发生率和死亡率比较差异均无统计学意义，与既往研究一致；但SAE Meta分析的nRCT亚组中，CsA组的SAE发生率显著低于IFX组，而在RCT亚组中未观察到类似结果。分析原因发现，具有大样本量的ENEIDA队列研究结果中CsA的SAE发生率显著低于IFX，尤其是感染相关的SAE，敏感性分析剔除该研究后可得到同质性更高的结果。

检索文献找到1篇相似主题的Meta分析[17]，但该研究纳入的观察性研究异质性较高。其中数篇研究为会议摘要，无法获得具体用药方案；另有2篇研究[18-19]中CsA治疗组在停用静脉注射CsA后直接加用嘌呤类药物，而无口服CsA桥接，嘌呤类药物起效缓慢，导致这些研究中CsA组溃疡性结肠炎复发率和结肠切除率均显著升高。因此本研究确定更为严格的纳入标准，以提高纳入文献质量、降低研究间的异质性。

当然，本研究也存在一定局限性。首先，该Meta分析同时纳入了RCT和队列研究，不同的研究方法可能导致纳入研究的异质性增加，产生偏倚。通过设定严格的纳入和排除标准，对各结局变量进行RCT和nRCT亚组分析，并对异质性较高的结局变量进行敏感性分析，保证了最终Meta分析结果的可靠性。其次，纳入的各研究采用的维持缓解药物差异较大，可能导致最终长期疗效的差异。且各研究对于AE和SAE的定义常常存在混淆，结局报道两者常常有所交叉，导致安全性评估存在一定困难。

综上所述，本研究结果提示IFX治疗ASUC的长期疗效可能优于CsA治疗，安全性中IFX的SAE发生率可能高于CsA，需要更多设计严谨的前瞻性干预研究来进一步探讨。