替格瑞洛在冠心病合并慢性阻塞性肺病中应用的有效性和安全性meta分析

张琴霞，张海福，吕 群

(1.杭州师范大学，浙江 杭州 311121；2.杭州师范大学附属医院 a.呼吸内科；b.心血管内科，浙江 杭州 310015)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和冠状动脉疾病是老年人常见的慢性疾病，是全球最主要的死亡原因，吸烟是两者共同的主要危险因素[1]。COPD患者中冠心病的患病率为10.38%，因COPD死亡的患者中20.50%存在心血管病因[2]。COPD造成更多心血管疾病发生的原因可能有以下几点：COPD患者长期肺部慢性炎症引起血管炎症反应，增加心血管疾病的发生风险；同时COPD患者体内血小板活化状态增加，在动脉粥样硬化血栓形成中起关键作用[3]。

替格瑞洛是一种口服的、可逆的、直接作用于腺苷二磷酸受体P2Y12的抑制剂，它比氯吡格雷起效更快，对血小板的抑制作用更明显。PLATO研究[4]显示与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以在不增加主要出血风险的基础上，显著降低心血管死亡、心肌梗死以及卒中的风险。但替格瑞洛比氯吡格雷更易诱发呼吸困难[5]，COPD患者与非COPD患者相比，发生呼吸困难相关事件更多(26.1% vs 15.3%)，药物停用率也更高(2.5% vs 0.9%)[6]。

COPD和冠心病作为慢性疾病均需要长期维持治疗，而替格瑞洛引起COPD患者更频繁出现气促、呼吸困难等症状，使得患者的生活质量和依从性均下降。所以本文对COPD合并冠心病患者应用替格瑞洛和氯吡格雷在不良反应的发生情况及其心血管安全性方面进行统计分析。

1 资料与方法

1.1资料来源 我们通过中文关键词“慢性阻塞性肺病”、“替格瑞洛”、“冠心病”，英文关键词“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“ticagrelor”、“coronary artery disease”，在国内外包括中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方、PubMed、OVID、web of science等数据库上检索符合条件的临床试验。检索时间为2005年1月1日至2020年3月20日。病例报告、综述文章、会议报告、临床指南等均被排除在外。

1.2数据提取和临床终点 根据数据提取表，我们对纳入的文献进行了数据提取，包括各项临床试验的第一作者、发表年份、随访时间以及患者的吸烟史、哮喘、高血压病、糖尿病、高脂血症等基本特征。呼吸困难发生情况、出血以及心血管源性不良事件是本研究的主要终点。

1.3文献质量评价 纳入文献质量采用Cochrane的随机试验偏倚风险评估工具在随机分配方法、盲法实施、选择偏倚、数据完整性等方面进行评估。

1.4统计学方法 我们使用Revman 5.3进行meta析。采用χ2对纳入试验进行异质性检验，用I2进行异质性定量分析，若I2≤50%时，则采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型分析。所有分类变量采用优势比(OR)以及95%置信区间(95%CI)表示，若P<0.05，说明差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入研究基本特征以及质量评价 通过检索国内外数据库，仅纳入替格瑞洛对比氯吡格雷的临床试验，最终筛选出7篇符合条件的文献(文献筛选流程见图1)，2项为随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，4项为临床对照试验(clinical controlled trail, CCT)，1项为回顾性研究，共1 711例冠心病合并COPD患者，男性(68.3%)为主要群体，在纳入的数据中吸烟者占75.2%，随访时间由1月至1年，绝大部分患者随访时间为1年，纳入研究的基本特征见表1。采用Cochrane的随机试验偏倚风险评估工具对文献质量进行评价，文献质量评价见图2。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

图2 偏倚风险图

2.2Meta分析结果 对7项临床试验结果进行分析，在呼吸困难方面(图3)，替格瑞洛组的发生率显著高于氯吡格雷组(24.5% vs 13.8%，OR：2.04，95%CI：1.56-2.66，P<0.05)，所有使用替格瑞洛的患者中只报道了15例因为严重呼吸困难而停药。使用替格瑞洛与氯吡格雷在出血方面差异无统计学意义(OR：1.02，95%CI：0.75-1.38)。在不良心血管事件方面(图4)，替格瑞洛组对比氯吡格雷组都具有显著优势，不良心血管事件发生率为11.7% vs 20.3%(OR：0.52，95%CI：0.40-0.68，P<0.05)，心肌梗死率为6.8% vs 10.6%(OR：0.61，95%CI：0.43-0.87，P<0.05)，卒中发生率为1.1% vs 2.9%(OR：0.41，95%CI：0.20-0.84，P<0.05)，心源性死亡率为4.9% vs 8.8%(OR：0.53，95%CI：0.35-0.79，P<0.05)。

图3 呼吸困难和出血发生情况meta分析森林图

图4 心血管源性不良事件发生情况meta分析森林图

3 讨 论

本研究共纳入7项临床试验，在770例使用替格瑞洛治疗的冠心病合并COPD患者中，189例(24.5%)患者出现了呼吸困难症状，其中15例患者因严重呼吸困难而停药。虽然应用替格瑞洛治疗的患者呼吸困难发生率显著高于应用氯吡格雷者，但因此导致的停药率并不高。在心肌梗死、卒中、心源性死亡等方面，替格瑞洛组的疗效均显著优于氯吡格雷组，而两组的出血事件差异无统计学意义。

目前，在我国约有7.76%的男性和4.07%的女性受COPD的困扰，并且其已成为我国三大死亡原因之一，不仅严重影响患者的生活质量，同时也增加了经济负担[13]。COPD不仅导致患者内皮功能障碍，同时显著增强血小板的反应活性，对经皮冠脉介入治疗术后的远期预后产生不良影响[14]。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，克服了氯吡格雷的大部分限制，具有更快的起效速度和更强、更稳定的血小板反应活性抑制作用，因其具有良好的临床疗效，被广泛用作急性冠状动脉综合征患者的一线抗血小板药物[15]。替格瑞洛可以调节冠心病合并COPD患者的内皮功能障碍，调控冠心病治疗中的血小板反应活性[16]；并且可以正向调控HES1和SIRT1基因，减轻全身炎症和氧化应激反应[17]，起到保护心血管作用，获得更好的临床预后。

替格瑞洛不仅可以通过结合P2Y12受体抑制血小板，也可以通过腺苷途径产生抗血小板作用。但全身腺苷浓度的增高也可能是导致呼吸困难发生的机制，过多的腺苷可以影响腺苷受体，刺激肺迷走神经C类纤维，在主观上导致呼吸困难的发生[18]。GLOBAL LEADERS试验显示[19-20]，在使用替格瑞洛治疗的患者中，有17.8%的患者出现呼吸困难症状，且在COPD人群中出现的比例更高，但在1年和2年随访中，与氯吡格雷相比，两者在主要不良心血管事件、出血事件方面差异均无统计学意义，说明替格瑞洛虽然可诱发呼吸困难，但对其疗效以及安全性无明显影响。有COPD、哮喘等呼吸系统病史的患者可能更容易受到替格瑞洛相关的呼吸困难影响，但临床观察并没有发现其对肺的功能以及状态造成影响[21]。国内回顾性研究显示虽然COPD患者中替格瑞洛相关呼吸困难较常见，但患者呼吸困难指数以及肺功能FEV1/ FVC(%)、FEV1% pred均较氯吡格雷组差异无统计学意义[12]。肺部感染是COPD患者常见的不良事件，在PLATO研究[22]回顾性分析显示，使用替格瑞洛治疗的患者在发生肺部感染、败血症等肺部不良事件时的死亡率更低，这可能是因为替格瑞洛具有更强的抑制血小板作用，减轻炎症反应从而减轻肺部损伤。

呼吸困难在急性冠状动脉综合征患者入院或出院时均很常见，可能原因包括心力衰竭出现或加重、使用β-受体阻滞剂或出现复发性缺血事件等。而存在呼吸困难的急性冠状动脉综合征患者往往具有较低的生活质量和较高的再入院或死亡风险[23]。替格瑞洛相关的呼吸困难大部分在用药早期出现，所以对于冠心病合并COPD这类特殊人群更应仔细地对呼吸困难症状进行鉴别，采取妥善的管理，避免药物替换所致支架内血栓的形成以及计划外住院风险的增加[24]。此外，在出院几周或几个月后也有可能出现替格瑞洛相关的迟发性呼吸困难，虽然发生率较低，但平均每20例接受替格瑞洛治疗的门诊患者中就有1例因出现呼吸困难而就诊[25]。对于合并有肺部疾病的患者，门诊医生需要更全面考虑呼吸困难的原因。

而对于替格瑞洛诱发的呼吸困难并不是不可干预的，使用茶碱类药物可显著缓解患者的临床症状。刘亚梅等[26]报道了应用多索茶碱治疗1天后，替格瑞洛相关呼吸困难的缓解率即高达93%，而对于血小板聚集率以及心血管不良事件均无影响。茶碱不仅可以通过与腺苷竞争来刺激呼吸运动，缓解气促；还能刺激内源性儿茶酚胺释放，竞争性抑制腺苷α1受体介导心脏的负性效应[27]。茶碱类药物是呼吸科用于改善患者气促症状的常用药物，对于替格瑞洛相关的呼吸困难，它可以在不影响心血管疾病预后的同时显著改善患者不良症状。

本研究存在一定局限性：本研究纳入文献中RCT数量较少，多数临床试验的样本量较少；对COPD的严重程度未进行详细分析，可能会对呼吸困难的发生率造成一定影响。

综上所述，替格瑞洛在降低心血管源性不良事件上有显著优势，虽然在冠心病合并COPD患者中有诱发呼吸困难发生的风险，但在大多数情况下是轻到中度的呼吸困难，极少导致停药的发生。所以对于冠心病合并COPD这一特殊群体，在应用替格瑞洛治疗时应对患者呼吸道进行更加细致的评估及管理，并及时缓解呼吸困难症状。