进行性核上性麻痹与行为异常型额颞叶痴呆患者认知-精神行为及18F-FDG PET 显像特征研究

王盼 张惠红 王艳 张淼 陈嫄 徐小林 周玉颖

进行性核上性麻痹（PSP）是一种临床较为常见的非典型帕金森综合征，是由4 个重复区的tau 蛋白（4R tau）异常聚集所导致的具有独特病理学特征的4R tau 蛋白相关疾病，其核心病理改变为脑干神经核团、基底神经节及额叶皮质出现的神经原纤维缠结（NFTs）和（或）神经毡细丝（NTs）。PSP 典型临床表型为理查森型（PSP-RS），以姿势与步态异常、中轴肌张力异常、核上性眼肌麻痹为特征；还包括帕金森综合征型（PSP-P）、步态冻结型（PSP-PGF）、言语障碍型（PSP-SL）和额叶症状型（PSP-F）等多种非典型临床变异表型。PSP 与阿尔茨海默病（AD）、行为异常型额颞叶痴呆（bvFTD）、帕金森病（PD）等神经变性病在临床表现上有很多相似性，例如PSP-F首先表现为bvFTD 的临床特点，即人格、行为和认知功能减退等额叶皮质症状，数年后才出现PSP-RS的相关症状。目前尚无治疗bvFTD 的有效药物，而针对tau 蛋白病的药物可能对PSP 患者的临床症状有一定改善作用［1］，因此对PSP 的早期诊断即显得尤为重要。18F-FDG PET 对PSP 与其他神经变性病的诊断、鉴别诊断和疾病进展程度判定具有重要价值［2］。既往研究发现，PSP 患者中脑、双侧丘脑、尾状核、双侧前额叶葡萄糖代谢减低，bvFTD 患者双侧额颞叶皮质、尾状核存在不对称性代谢减低［2-3］，但有关PSP 与bvFTD 患者18F-FDG PET 不同脑区代谢特征的比较研究较为少见；另外，既往针对PSP 运动障碍方面的研究较多，而对其认知功能和精神行为症状的文献报道大多为个案，缺乏系统研究［4-5］。本研究拟从认知功能、精神行为症状、不同脑区葡萄糖代谢等方面系统评估PSP 的临床特点，并与bvFTD 进行比较，以期为PSP 的早期诊断提供线索。

对象与方法

一、研究对象

1.纳入标准 （1）PSP 的诊断符合1996 年美国国立神经病学与卒中研究所及国际进行性核上性麻痹协会（NINDS-SPSP）诊断标准［6］，并根据国际运动障碍学会（MDS）PSP 协作组2017 年发表更新的PSP 诊断标准［1］进行亚型分析，入组患者均经长期随访（36 ～72 个月）最终临床确诊。（2）bvFTD 符合Neary 等［7］及国际行为异常型额颞叶痴呆标准联合会（International Consensus Criteria for Behavioural Variant Frontotemporal Dementia）2011 版诊断标准［8］的很可能bvFTD，可以完成认知功能测评。（3）本研究经患者或其法律监护人同意并签署知情同意书，所有程序均遵循天津市人体试验委员会指定的伦理学标准，并经天津市环湖医院道德伦理委员会审核批准。

2. 排除标准 （1）有明确药物或酒精滥用史。（2）同时合并美国精神障碍诊断与统计手册第4 版（DSM-Ⅳ）［9］中精神病病史，如精神分裂症、抑郁症等。（3）颅脑创伤、帕金森综合征、癫或其他能够影响认知功能的神经系统疾病。（4）头部MRI 显示存在局灶性病变，包括关键部位梗死，如角回、海马、扣带回，有多个梗死灶［Hachinski 缺血评分（HIS）≥7 分［10］］或者明显脑白质疏松病变（Fazekas 分级2 ～3 分［11］）。（5）可引起神经功能障碍的神经系统疾病或严重内科疾病，包括肺性脑病、肝性脑病、肾性脑病、高血压不稳定期、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、活动性消化性溃疡、严重贫血、甲状腺功能减退症、严重糖尿病、严重营养不良等。（6）生物学标志物检测提示存在其他神经系统退行性变。（7）排除病情严重或伴意识障碍、严重失语等各种原因无法完成神经心理学测验者。

3.一般资料 选择2010 年4 月至2019 年12 月就诊于天津市环湖医院神经内科认知障碍门诊的PSP 患者（PSP 组）20 例以及bvFTD 患者（bvFTD 组）65 例，均符合纳入与排除标准。其中35 例非典型患者（17 例PSP 及18 例bvFTD）于就诊期间行18F-FDG PET 检查以进一步明确诊断。

二、研究方法

1.一般资料收集 记录入组患者的一般情况，包括性别、年龄、受教育程度、病程、体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、痴呆家族史等，以及是否伴有糖尿病、高血压、冠心病、脑血管病等病史。

2.神经心理学测验 所有患者均由经过规范化培训、操作熟练的神经内科医师进行神经心理学测验，测评者间一致性良好，组内相关系数（ICC）为0.975。（1）认知功能评价：简易智能状态检查量表（MMSE）［12］测试项目包括时间地点定向力、瞬时记忆、注意力、计算力、延迟回忆、语言功能、视空间能力共7 个认知域，总评分30 分，分值越低代表认知功能受损越严重，评分21 ～26 分为轻度痴呆、10 ～20 分为中度痴呆、<10 分为重度痴呆。蒙特利尔认知评价量表（MoCA）［13］分为注意力、执行功能、记忆力、语言功能、视空间能力、抽象思维、计算力和定向力共8 个认知域，总评分30 分，分值越低代表认知功能受损越严重，评分<26 分提示存在认知功能障碍，对于受教育程度≤12 年的患者，评分+1 分以校正受教育程度的偏倚。（2）日常生活活动能力评价：采用日常生活活动能力量表（ADL）［14］对患者日常生活活动能力进行评价，包括基本日常生活活动能力量表（BADL，11 项）和工具性日常生活活动能力量表（IADL，9 项），总评分80 分，评分越高，代表日常生活活动能力越差。（3）神经精神行为评价：采用神经精神科问卷（NPI）［15］评价神经精神行为症状，所测项目为妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/心境恶劣、焦虑、情绪高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、脱抑制、易激惹/情绪不稳、异常运动行为、睡眠/夜间行为、食欲和进食障碍共计12 项，每项依据发作频率（1 ～4 分）、严重程度（1 ～3 分）、引起照料者的苦恼程度（0 ～5 分）进行评分，总评分144 分，评分越高，神经精神行为障碍越严重。因不同患者NPI 各项评分差异较大，故仅对该项症状是否存在进行比较，项目评分≥1 分则该项症状存在，<1 分为该项症状不存在［16］。

3.影像学评价 （1）扫描设备：MRI 检查采用荷兰Philips 公司生产的Philips Achieva 3.0 T 超导型MRI 扫描仪。18F-FDG PET 检查采用美国GE 公司生产 的Discovery LS PET/CT 扫 描 仪，18F-FDG 为CTI RDS111 型回旋加速器及化学合成模块自行制备，放化纯>96%。（2）评价方法：入组患者均接受头部MRI 检查，其中35 例临床症状不典型和初步诊断不明确的患者，进一步行18F-FDG PET 检查。PET 检查前需禁食>6 h 且血糖水平<6.70 mmol/L，然后经静脉注射18F-FDG 185 ～370 MBq，于安静、避光环境中休息40 min 开始采集图像数据。PET 数据经低剂量CT 进行衰减校正、迭代法重建后与同机CT 图像进行融合，获得冠状位、横断面、矢状位图像。由两名有经验的核医学科医师采用盲法读片，重点观察额叶、颞叶、顶叶、枕叶、扣带回、丘脑、基底节、岛叶、中脑等脑区的放射性摄取程度及分布；以小脑半球放射性摄取为正常对照，以冠状位、矢状位及横断面任意两个切面和两个层面放射性减低视为异常。

4.统计分析方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。呈正态分布的计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，不同组间采用两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表 示，组间比 较 行Mann-WhitneyU检验。以P≤0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、社会人口学资料

PSP 组20 例 患 者 中 包 括12 例PSP-RS 和8 例PSP-F，其中6 例以额叶症状发病，表现为性格改变、多疑、饮食习惯改变、淡漠等，初始诊断为bvFTD，随访期间出现垂直性凝视麻痹、中轴肌张力增高等症状，结合18F-FDG PET 中脑葡萄糖低代谢等表现，综合考虑更正诊断为PSP-F。bvFTD 组65 例患者均表现为性格改变、精神行为异常等。对两组患者患病时间和罹患糖尿病比例进行比较，PSP 组发病至就诊时间长（P= 0.027）、糖尿病所占比例低（P=0.002），组间差异具有统计学意义；而性别、年龄、受教育程度、BMI、吸烟史、饮酒史、痴呆家族史、高血压、冠心病等项资料组间差异无统计学意义（均P>0.05，表1）。

二、认知功能及日常生活活动能力评价

对两组患者认知功能比较，PSP 组患者MMSE评分（P= 0.046）和MoCA 评分（P= 0.009）均高于bvFTD 组；MoCA 量表各分项评分，PSP 组患 者命名（P= 0.038）、语言功能（P= 0.006）、抽象思维（P=0.011）、延迟回忆（P=0.001）和定向力（P=0.004）评分均高于bvFTD 组，视空间能力与执行功能、注意力评分与bvFTD 组差异无统计学意义（均P>0.05，表2）。两组患者日常生活活动能力评价，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。

表1 PSP 组与bvFTD 组患者社会人口学资料的比较Table 1. Comparison of demographic analysis between PSP group and bvFTD group

表2 PSP 组与bvFTD 组患者认知功能和日常生活活动能力的比较（评分）Table 2. The comparison of cognitive function and activities of daily living between bvFTD group and PSP group (score)

三、神经精神行为评价

两组共计83 例患者完成NPI 问卷测试，PSP 组18 例、bvFTD 组65 例，NPI 评分组间差异无统计学意义（17.68 ± 1.75 对13.28 ± 3.03；t= 1.192，P=0.237）。NPI 问卷各分项比较，PSP 组和bvFTD 组有16 例（88.89%）和63 例（96.92%）患者存在一项或多项神经精神行为症状，其中PSP 组激越/攻击（P=0.015）、易激惹/情绪不稳（P= 0.036）发生率低于bvFTD 组，但抑郁/心境恶劣（P=0.024）、情感淡漠/漠不关心（P=0.047）发生率高于bvFTD 组，两组妄想、幻觉、焦虑、情绪高涨/欣快、脱抑制、异常运动行为、睡眠/夜间行为、食欲和进食障碍发生率差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。

四、不同脑区葡萄糖代谢评价

18F-FDG PET 检 查 结 果 显 示，18 例bvFTD 患 者葡萄糖代谢减低脑区主要分布于双侧额叶、颞叶、岛叶、基底节（图1a），17 例PSP 患者则以额叶、岛叶、尾状核、丘脑和中脑葡萄糖代谢降低为主（图1b，1c；表4）。

讨 论

PSP 是一种临床误诊率较高的神经变性病，约有20%的PSP 患者存在明显的精神行为和认知功能障碍而被误诊为痴呆，尤其是额颞叶痴呆（FTD）。Respondek 等［17］对100 例PSP 患者 的 尸 检 结果发 现，PSP-RS 初始诊断准确率约为66.7%，而PSP-F 仅为10%。据Kaat 等［18］报告，在28 例表现为额叶症状的PSP 患者中分别被误诊为痴呆［13 例（46.43%）］和精神疾病［6 例（21.43%）］，仅2 例（7.14%）确诊为PSP。本研究有8 例以精神行为、认知功能障碍发病的PSP 患者，6 例初次诊断为bvFTD，发病5 ～6 年后出现典型运动症状方更正诊断。因此，临床医师应意识到早期评估认知-精神行为的必要性及重要性。

PSP 虽然被归类为运动障碍性疾病，但也是引起痴呆的神经变性病之一［19］，2017 年国际运动障碍学会PSP 协作组将认知功能异常改变评估纳入PSP诊断依据，且提出额叶症状、语言障碍等可能是PSP诊断的特征之一［1］。Pilotto 等［20］对99 例PSP 患者的随访研究结果显示，在初始诊断时存在痴呆的比例约为40%，随访3 年后痴呆患者比例可增至80%，其中90%呈bvFTD 表型。本研究结果显示，PSP 组患者MMSE 评分和MoCA 评 分 均 高于bvFTD 组，PSP 组患者总体认知功能障碍程度较bvFTD 组轻，这可能与bvFTD 较PSP 皮质损害更明显有关。进一步分析发现，PSP 患者受损认知域主要集中于视空间能力与执行功能、语言功能、抽象思维、延迟回忆等领域，其执行功能、语言功能、抽象思维、延迟回忆等功能障碍与bvFTD 存在交叉。在Brown 等［21］所观察的300 例PSP 患者中，认知功能障碍比例高达80%，其中以语言功能和记忆力受损最为常见也最为严重；研究证实PSP 患者认知功能主要表现为执行功能、语言功能、记忆力和视空间能力障碍［22］。对PSP与bvFTD 患者认知-行为差异进行的对比研究显示，PSP 患者认知功能障碍为皮质下痴呆，表现为低效率回忆、语言功能及执行功能障碍；与bvFTD 患者在执行功能、记忆力、语言功能、定向力障碍等方面存在交叉，特别是二者执行功能障碍表现的重叠率高达81%［4］。PSP 与bvFTD 患者认知功能变化的特点可能与二者在早期纹状体-额叶环路和（或）前额叶皮质受累有关［23］，与本研究18F-FDG PET 显像二者均存在额叶、基底节葡萄糖代谢减低的结果相一致。除额叶及基底节外，bvFTD 患者同时还伴有颞叶、顶叶低代谢，而PSP 患者颞叶、顶叶受累较轻，这也从解剖层面解释了PSP 患者命名、语言功能、抽象思维及定向力受损程度较轻的原因。

目前，研究者较少关注PSP 患者病程中所出现的精神症状，事实上PSP 患者在疾病早期即出现明显的精神行为症状，甚至可作为首发症状［24］。本研究通过NPI 问卷评估发现，PSP 组患者存在一项或多项神经精神行为症状的比例高达88.89%，其中抑郁/心境恶劣、情感淡漠/漠不关心的发生率明显高于bvFTD 组。与本研究结果相似的一些研究亦发现，淡漠是PSP 和bvFTD 患者较为常见的精神行为症状之一［18，25］，推测与前额叶-基底节环路受损［26-27］和（或）额叶及岛叶皮质退化有关［28-29］，这些脑区也是本研究中两组患者出现葡萄糖代谢减低的部位。然 而，在Yatabe 等［30］的 研 究中PSP 患 者NPI 评分以及各分项评分与FTD 患者之间并无明显差异。由于该研究未对FTD 患者进行亚型分类，样本一致性较差且样本量偏小（10 例PSP、13 例FTD），而本研究FTD 组所纳入的病例均为bvFTD 患者且样本量相对较大，这可能是造成结果不一致的原因。另外，本研究结果显示，PSP 组患者激越/攻击、易激惹/情绪不稳发生率均低于bvFTD 组，与Mukherjee等［31］的研究结果基本相符，可能也是bvFTD 患者就诊潜伏期较短的原因之一。以上结果提示：精神行为症状在PSP 患者中的发生率较高，疾病早期是否出现抑郁/心境恶劣、情感淡漠/漠不关心、激越/攻击、易激惹/情绪不稳等症状可能有助于PSP 与bvFTD 的鉴别诊断。

表3 PSP 组与bvFTD 组患者精神行为异常发生率的比较［例（%）］Table 3. The difference of the incidence of behavioral and psychological symptoms between patients with PSP and bvFTD [case (%)]

表4 PSP 组与bvFTD 组部分患者不同脑区葡萄糖低代谢发生率的比较［例（%）］Table 4. The glucose hypometabolism in different brain regions in patients with PSP and bvFTD [case (%)]

既往研究对18F-FDG PET 影像在不同痴呆亚型与帕金森综合征中的差异进行对比，表明这一检查方法对神经变性病具有较好的鉴别诊断价值［2，32］。本研究bvFTD 与PSP 患者的18F-FDG PET 葡萄糖代谢图型存在明显差异，前者以额颞叶、岛叶等皮质低代谢为主，同时可伴有部分尾状核受累［33-34］，而PSP 患者呈现额叶、岛叶、中脑、丘脑、尾状核代谢减低。葛璟洁等［35］对复旦大学附属华山医院（10 例）和中国医学科学院北京协和医院（13 例）的PSP 患者进行18F-FDG PET 显像研究，结果显示上海地区和北京地区的PSP 患者均存在中脑、丘脑、尾状核、额叶葡萄糖代谢减低。国外的多项研究结果亦表明，上述脑区葡萄糖代谢异常可能与PSP 额叶-皮质下环路异常相关［3，23］，该环路从额叶皮质发出，经纹状体和黑质投射到丘脑，再经丘脑返回额叶［36］，这些部位也是tau 蛋白沉积的主要部位。尤其是中脑、丘脑葡萄糖代谢减低对早期鉴别PSP 与bvFTD具有重要价值，这也从解剖学角度为其特征性的运动障碍和核上性眼肌麻痹提供了合理解释。因此笔者认为，PSP 患者早期即使未出现明显的锥体外系及眼球运动障碍，中脑、丘脑葡萄糖低代谢也对后期进展为PSP 具有预测作用，有助于将PSP 诊断窗口前移，从而选择合理的治疗方案，改善预后。

综上所述，早期PSP 患者即存在明显认知功能障碍及精神行为异常，在临床中工作应重视对PSP患者的认知及精神行为评估，结合18F-FDG PET 显像更有助于其与bvFTD 的早期鉴别。未来期待进一步扩大样本量，对不同PSP 亚型患者的认知功能、精神行为特征，以及与其他神经变性病的鉴别诊断进行研究。