伴其他自身免疫相关抗体的视神经脊髓炎谱系疾病临床特点分析

李妙嫦 李蕊 杨渝 卢婷婷 邱伟 王玉鸽

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）是一种危及生命、相对罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，临床表现为急性视神经炎、长节段横贯性脊髓炎（LETM）和延髓极后区表现，导致永久性神经功能缺损［1-2］。水通道蛋白4（AQP4）-IgG 是其特异性自身抗体，测定血清AQP4-IgG 可有助于早期诊断与治疗［3］。在NMOSDs 患者体内亦常可检出其他自身免疫相关抗体，包括抗核抗体（ANA）、干燥综合征A 型（SSA）或B 型（SSB）抗体，易引起系统性自身免疫性疾病［4］。研究显示，伴自身免疫相关抗体的NMOSDs 患者临床症状较严重，脊髓受累节段相对较长，急性期激素治疗效果较差，发病后1 年复发率较高［5］。这些自身免疫相关抗体是否参与NMOSDs的发病机制尚未明确。本研究对比分析伴或不伴自身免疫相关抗体阳性（排除AQP4-IgG）NMOSDs患者首发症状、脑脊液白细胞计数和蛋白定量、MRI病灶分布特征等的差异，探讨其他自身免疫相关抗体在NMOSDs 临床特征方面的价值。

对象与方法

一、观察对象

1.纳入与排除标准 （1）均符合2006 年视神经脊髓炎（NMO）诊断标准［2］或2015 年NMOSDs 诊断标准［6］。（2）血清AQP4-IgG 呈阳性反应（细胞转染法）。（3）近2 年发作≥2 次或者近1 年发作≥1 次。（4）年龄≥18 岁。（5）排除肝肾功能和血常规异常，合并严重全身性疾病、先天性疾病、遗传性疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷、全身或局部感染等，以及妊娠期或哺乳期女性。

2.一般资料 选择2014 年9 月至2017 年6 月在中山大学附属第三医院神经内科门诊和住院治疗的NMOSDs 患者共90 例，男性6 例，女性84 例；发病年龄10 ～65 岁，平均（35.99±13.36）岁；病程0.04 ～22.20 年，中位病程2.42（0.75，5.34）年。

二、研究方法

1.临床资料采集 记录患者首发症状（包括视神经炎、脑部症状、脊髓炎、视神经合并脊髓炎、脑部症状合并脊髓炎），首次诊断（视神经脊髓炎或NMOSDs），单相或多相病程、共病情况（包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、乙型或丙型肝炎、直肠腺癌）、首次发病时峰值和入组时神经功能及残疾状态［扩展残疾状态量表（EDSS）］、治疗方案（激素或激素+硫唑嘌呤）、复发次数［年复发率（ARR）］等。

2.其他自身免疫相关抗体检测 （1）血清：患者于入组时抽取外周静脉血8 ml，间接免疫荧光法（IFA）测定抗核抗体（ANA）、抗内皮细胞抗体（AECA）、核周抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA），化学发光免疫分析法（CIA）检测甲状腺过氧化物酶（TPO）和甲状腺球蛋白（TG）抗体，酶联免疫吸附试验（ELISA）测 定SSA 和SSB、抗 双 链DNA 抗 体（dsDNA）、Ro-52 抗体、Jo-1 抗体、抗 心磷脂抗体（ACA）、抗线粒体抗体M2 亚型（AMA-M2）、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体。（2）脑脊液：本组有43 例患者入组时腰椎穿刺抽取脑脊液共8 ml，测定白细胞计数［正常参考值：（0 ～4）×106/L］和蛋白定量（正常参考值：

100 ～400 mg/L）。

3.MRI 检查 所有患者均于入组时行头部和全脊椎MRI 检查，观察病灶部位、分布和脊髓病灶长度，根据脊髓受累节段分为短节段病灶（≤3 个脊髓节段）、中节段病灶（4 ～9 个脊髓节段）和长节段病灶（≥10 个脊髓节段）。

4.统计分析方法 采用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。呈正态分布的计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，采用两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU检验。以P≤0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

本组90 例患者中34 例（37.78%）实验室检查伴其他自身免疫相关抗体阳性（阳性组），13 例（38.24%）1 种抗体阳性、12 例（35.29%）2 种抗体阳性、5 例（14.71%）3 种 抗 体 阳 性 以 及4 例（11.76%）≥4 种抗体阳性，其中，ANA 阳性者55.88%（19/34）、SSA 阳性38.24%（13/34）、SSB 阳性11.76%（4/34）、TPO 抗体阳性35.29%（12/34）、TG 抗体阳性29.41%（10/34）、dsDNA 阳性8.82%（3/34）、ACA 和HLA-B27 阳性各占5.88%（2/34），pANCA、AECA、Ro-52 抗体、Jo-1 抗体、AMA-M2 和MOG 抗体阳性各占2.94%（1/34），表明NMOSDs 患者以ANA、SSA 和SSB、TPO 和TG 抗 体阳性最 为 常见；余56 例（62.22%）患者不伴其他自身免疫相关抗体阳性（阴性组）。两组患者性别、发病年龄、病程、首发症状、首次诊断、单相或多相病程、共病情况、首次发病时峰值和入组时EDSS 评分，以及治疗方案和年复发率差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

阳性组有21 例患者行脑脊液检查，白细胞计数（0 ～210）×106/L、中位值4（0，8）×106/L，其中14 例正常、7 例升高（1 例>20×106/L）；蛋白定量130 ～700 mg/L、中位值为270（165，504）mg/L，13 例正常、8 例升高。阴性组22 例行脑脊液检查，白细胞计数（0 ～100）×106/L、中位值4.50（2.00，15.00）×106/L，11 例正常、11 例升高（3 例>20×106/L）；蛋白定量100 ～930 mg/L、中位值305（233，453）mg/L，14 例正常、8 例升高。两组脑脊液白细胞计数和蛋白定量差异无统计学意义（均P>0.05，表2）。

头部MRI 检查，90 例患者中计68 例存在颅内病灶，阳性组占82.35%（28/34）、阴性组71.43%（40/56），分别位于丘脑、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、延髓极后区、脑干、大脑脚、视神经、半卵圆中心、侧脑室等，两组病灶分布范围差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。全脊椎MRI 检查共有62 例患者呈现脊髓受累征象，阳性组占61.76%（21/34）、阴性组73.21%（41/56），均以颈髓和胸髓病灶以及中节段病灶为主，两组患者脊髓病灶分布和病变长度比较，差异无统计学意义（均P>0.05，表4）。

讨 论

本研究NMOSDs 患者男女比例为1 ∶14，平均发病年龄为（35.99±13.36）岁，与既往文献报道相一致［7］；首发症状以视神经、脊髓炎、脑部症状为主，亦与文献报道相符［8］，且伴与不伴其他自身免疫相关抗体阳性的NMOSDs 患者性别、年龄、病程和首发症状均无明显差异，提示除AQP4-IgG 外，NMOSDs 患者无论是否伴其他自身免疫相关抗体阳性，均好发于育龄期女性，且以视神经炎、脊髓炎、脑部症状为主要首发症状。

表1 阳性组与阴性组患者临床资料的比较Table 1. Comparison of clinical data between positive group and negative group

NMOSDs 患者大多合并有多种系统性免疫性疾病［9-10］。一项纳入88 例儿童NMOSDs 患者的临床研究显示，在57 例（64.77%）伴其他自身免疫相关抗体阳性（不包括AQP4-IgG）的患者中，18 例（20.45%）合并系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、幼年类风湿关节炎等［11］。据文献报道，约50%的NMOSDs 患者合并其他自身免疫相关抗体阳性，而自身免疫相关抗体阳性更支持NMOSDs 之诊断［12］。Wu 等［13］发现，NMOSDs 患 者 血清ANA 阳性检出率显著高于多发性硬化患者，该作者认为ANA 有助于这两 种 疾 病 的鉴别诊断。Chen 等［14］的研究显示，NMOSDs 常与其他自身免疫相关抗体阳性如ANA 和SSA 阳性并存，且ANA 阳性更多见于AQP4-IgG 阳 性的NMOSDs 患者，但NMOSDs 较少 合并系统性免疫性疾病。尽管其他自身免疫相关抗体阳性如ANA 或SSA 阳性同样常见于NMOSDs 患者，但仍以AQP4-IgG 特异性最高，AQP4-IgG 不表达于其他疾病导致的视神经病变或脊髓病变［15］。Asgari 等［16］对208 例系统性红斑狼疮患者进行为期20 年的随访，其中仅30 例（14.42%）出现中枢神经系统脱髓鞘改变，2 例进展为NMOSDs，且临床主要表现为脊髓 炎，血 清AQP4-IgG 阳 性。Qiao 等［17］对1985-2013 年收治的616 例干燥综合征患者的临床资料进行回顾分析，仅43 例（6.98%）进展为NMOSDs。由此 可见，AQP4-IgG 阳性 的NMOSDs 患者合并系统性红斑狼疮和（或）干燥综合征为共病表现，而非系统性红斑狼疮和（或）干燥综合征的并发症［18］。本研究有34 例（37.78%）患者伴其他自身免疫相关抗体阳性，以ANA［19 例（55.88%）］、SSA［13 例（38.24%）］、TPO 抗体［12 例（35.29%）］和TG抗体［10 例（29.41%）］阳性为主；其中4 例（4.44%）合并系统性自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮2 例、干燥综合征2 例），4 例（4.44%）合并肝炎（包括乙型肝炎3 例、丙型肝炎1 例），1 例（1.11%）合并直肠腺癌。最近研究显示，血清游离甲状腺素（FT4）有可能成为首次发病的NMOSDs 患者的预后预测指标，高FT4水平是神经功能障碍和高复发率的预测因 素（HR=1.18，95%CI：1.05 ～1.32；P= 0.05）［19］。在本研究中，阳性组患者总复发次数为93 次，中位年复发率为1.19（0.44，2.65），阴性组总复发次数为156 次，中位年复发率为0.98（0.40，2.00），组间差异无统计学意义。

研究显示，有60% ～88%的NMOSDs 患者MRI可检出颅内病灶［20-23］。Cacciaguerra 等［24］的影像学回顾分析显示，116 例NMOSDs 患者中59 例（50.86%）存在典型的颅内病变，约32.76%（38/116）的患者病变沿侧脑室分布，本研究NMOSDs 患者也可见特征性的颅内病变，病灶主要位于顶叶、额叶和侧脑室。方玮［25］发现，合并系统性免疫性疾病的NMOSDs 患者脊髓病灶节段长于不合并系统性免疫性疾病者。唐友莲［5］认为，伴其他自身免疫相关抗体阳性的NMOSDs 患者较不伴自身免疫相关抗体阳性患者的脊髓病灶节段更长。本研究有62 例（68.89%）患者累及脊髓［阳性组21 例（61.76%）、阴性组41 例（73.21%）］，均以颈髓和胸髓病灶多见、中节段病灶为主，两组患者脊髓病灶分布和病变长度均无明显差异，与国内研究相似［26］。

本研究有43 例行腰椎穿刺脑脊液检查，18 例（41.86%）白细胞计数升高［阳性组7 例（33.33%）、阴性组11 例（50%）］，16 例（37.21%）蛋白定量升高［阳性组8 例（38.10%）、阴性组8 例（36.36%）］，与既往国内同类研究结论相近［27］，而白细胞计数升高比例低于国外文献报道（79%）［28］。Wingerchuk 等［4］认为，与多发性硬化相比，NMOSDs 患者更易出现脑脊液白细胞计数升高。孙昊等［4］的研究显示，与不伴非特异性自身免疫相关抗体阳性的患者相比，伴非特异性自身抗体阳性的NMOSDs 患者中枢神经系统鞘内炎症反应更明显。但本研究伴与不伴其他自身抗体阳性的NMOSDs 患者脑脊液白细胞计数和蛋白定量差异无统计学意义。

综上所述，除AQP4-IgG 外，伴与不伴其他自身免疫相关抗体阳性的NMOSDs 患者在首发症状、脑脊液白细胞计数和蛋白定量、MRI 病灶分布特征等方面均无明显差异，自身免疫相关抗体在NMOSDs患者临床特征方面的价值尚待进一步研究。

表2 阳性组与阴性组患者脑脊液白细胞计数和蛋白定量的比较［M（P25，P75）］Table 2. Comparison of CSF indexes between positive group and negative group [M (P25, P75)]

表3 阳性组与阴性组患者颅内病灶分布范围的比较［例（%）］Table 3. Comparison of intracranial lesion distribution between positive group and negative group [case (%)]

表4 阳性组与阴性组患者脊髓病灶分布范围和病变长度的比较［例（%）］Table 4. Comparison of spinal cord lesion distribution and length between positive group and negative group[case (%)]