以体位性眩晕为首发症状的GP1BA 基因突变相关椎动脉夹层动脉瘤一例

褚鹤龄

患者 男性，35 岁。因反复眩晕2 天于2018 年5 月15 日入院。患者2 天前起床时突发眩晕，视物旋转，与体位相关，左侧卧位加重、右侧卧位和仰卧位减轻，发作时伴恶心、呕吐、右侧间断性耳鸣（余听力正常）、畏光等症状，以及后枕部和颈部阵发性刺痛，卧床休息1 天症状无明显缓解，遂于外院就医。体格检查可见左侧Dix-Hallpike 试验阳性，但未记录眼震方向和持续时间，经多次复位治疗均未获成功。头部CT显示桥前池内类圆形高密度结节，临床诊断为眩晕综合征，予活血化瘀、改善循环等治疗（具体方案不详），症状仍无明显改善，为求进一步明确诊断与治疗，至我院就诊。近3 个月内阵发性出现颈部和后枕部疼痛，呈搏动性或刺痛，休息后症状好转。个人史及家族史无特殊。

图1 入院后首次头部MRI 检查所见 1a 横断面DWI 显示右侧小脑半球梗死灶（箭头所示） 1b 矢状位增强T1WI 显示延髓腹侧偏右混杂信号影（箭头所示）Figure 1 The first head MRI findings after admission Axial DWI showed an infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 1a). Sagittal enhanced T1WI showed mixed signal adjacent to the right vertebral artery (arrow indicates, Panel 1b).

诊断与治疗过程 入院后体格检查：右侧凝视可见向右细小水平眼震，Dix-Hallpike 试验双侧向下眼震，无潜伏期，持续时间>1 分钟；右侧跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg 试验不能完成。临床拟诊首次发作的前庭性偏头痛。头部MRI 显示右侧小脑半球梗死灶，右椎动脉旁混杂信号影（图1）；颈部CTA显示右椎动脉异常纤细，部分可疑闭塞，远端呈“串珠”样改变（图2）；高分辨力MRI 显示右椎动脉夹层，夹层动脉瘤形成（图3）。临床诊断为右侧小脑缺血性卒中，右椎动脉夹层，夹层动脉瘤形成。采取阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 口服双联抗血小板治疗，夹层动脉瘤观察随访。入院后5 天出现左侧肢体无力、肌力4 级，复查MRI 可见右侧小脑梗死灶体积较前扩大，新发左侧胼胝体压部和右侧延髓梗死灶（图4），停用双联抗血小板药物，改为低分子量肝素5000 IU/次（2 次/d）皮下注射，连续治疗15 天，眩晕症状明显好转，左侧肢体肌力恢复，无新发症状，改为利伐沙班15 mg/d 口服。由于患者无夹层动脉瘤常见病因，遂行基因检测。抽取患者外周静脉血2 ml，以第二代测序技术（NGS）行脑血管病全基因组测序，结果显示，GP1BA基因外显子2 c.T2C 杂合突变（图5），参照美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）指南标准，证实GP1BA 基因突变为致病性突变，遗传方式为常染色体显性或隐性遗传。由于患者父母在外地，未行基因检测。患者共住院25 天，出院后遵医嘱继续服用利伐沙班15 mg/d 抗凝治疗；3 个月后随访时颈部CTA 显示右椎动脉血流通畅，夹层动脉瘤仍存在（图6），继续维持治疗，目前仍在随访中。

图2 入院后首次颈部CTA 显示右椎动脉异常纤细，部分可疑闭塞（粗箭头所示），远端呈“串珠”样改变（细箭头所示） 图3 高分辨力MRI 检查所见 3a 通过椎动脉横突孔的横断面重建图显示右椎动脉夹层形成（箭头所示） 3b MRA 显示右椎动脉颅内段夹层动脉瘤（箭头所示）Figure 2 The first CTA after admission showed the right vertebral artery is abnormally slim with suspicious occlusion (thick arrow indicates) and the distal part was "beaded" (thin arrow indicates).Figure 3 High resolution MRI findings Axial reconstruction of the foramen transversal of vertebral artery showed the right vertebral artery dissection (arrow indicates, Panel 3a). MRA showed the intracranial segment of right vertebral artery dissecting aneurysm (arrow indicates, Panel 3b).

图4 入院后第5 天MRI 所见 4a 横断面DWI 显示，新发左侧胼胝体压部梗死（箭头所示）4b 横断面DWI 显示，右侧小脑梗死灶较前扩大，新发右侧延髓梗死（箭头所示） 4c 横断面DWI 显示，右侧小脑梗死灶较前扩大（箭头所示）Figure 4 Head MRI findings 5 d after admission Axial DWI showed a new infracted lesion in the splenium of corpus callosum (arrows indicate; Panel 4a, 4b), and an expansion of the infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 4c).

图5 Sanger 测序显示，GP1BA 基因外显子2 c.T2C 杂合突变（红色圆圈所示）Figure 5 Sanger sequencing showed heterozygous mutation of GP1BA gene exon2 c.T2C (red circle indicates).

图6 出院后3 个月颈部CTA 显示，右椎动脉血流通畅，夹层动脉瘤仍存在（箭头所示）Figure 6 CTA findings at 3 months after discharge showed recanalization of the right vertebral artery and the dissecting aneurysm is still present (arrows indicate).

讨 论

青年位置性眩晕的常见病因有良性阵发性位置性眩晕（BPPV）、前庭性偏头痛等，但仍需排除其他罕见病因。本文患者在外院因Dix-Hallpike 试验阳性被诊断为良性阵发性位置性眩晕，但多次复位治疗失败；此次入院虽Dix-Hallpike 试验出现眼震，但为向下眼震且无潜伏期、持续时间>1 分钟，并非良性阵发性位置性眩晕的典型眼震，因此排除诊断；根据眩晕伴搏动性头痛、恶心呕吐、畏光等症状，曾考虑首次发作的前庭性偏头痛，后经影像学检查证实为小脑缺血性卒中、右椎动脉夹层动脉瘤。该例患者之所以出现体位性眩晕，除小脑缺血性卒中外，推测可能与不同体位夹层动脉瘤压迫延髓程度不同有关，因此右椎动脉夹层动脉瘤患者左侧卧位时眩晕症状最显著。本文患者参照《中国颈部动脉夹层诊治指南2015》［1］和《颅内夹层动脉瘤的血管内治疗中国专家共识》［2］，予以阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，但仍出现症状进展，同样依据上述指南和共识，若存在不稳定血栓，倾向抗凝治疗，遂改为低分子量肝素抗凝治疗，症状好转，无新发脑梗死或脑出血。目前尚无关于椎动脉夹层二级预防中抗凝药物的推荐，本文患者予以利伐沙班作为二级预防药物，临床结局良好，出院后3 个月随访时，颈部CTA 显示椎动脉血流通畅，与既往文献报道相一致［3］。由于本文患者无颈动脉夹层的常见危险因素和诱发因素［4］，故采用NGS 技术行基因检测，结果显示，GP1BA基因外显子2 c.T2C杂合突变，参照ACMG 指南，该基因突变为致病性突变。目前尚未见有关GP1BA基因与颅内动脉夹层关系的报道，但是有研究显示，GP1BA基因突变可增加脑卒中的风险［5］，并且影响von Willebrand 因子（vW）结构和功能，后者与动脉夹层的形成密切相关［6］，因此推测，GP1BA基因突变很可能是椎动脉夹层的病因。

综上所述，椎动脉夹层动脉瘤可以引起位置性眩晕，临床症状与良性阵发性位置性眩晕和前庭性偏头痛相似，二级预防可选择利伐沙班（15 mg/d），GP1BA基因突变可能是自发性椎动脉夹层的病因。