炎症对颅内外动脉重度狭窄或闭塞影响的临床研究

李珺 赵蕾 付伟 武剑

动脉粥样硬化性狭窄或闭塞是缺血性卒中的重要病因，探究颅内外动脉狭窄部位相关危险因素，有助于了解其发病机制，可为预防与治疗提供新的思路。炎症是动脉粥样硬化发生发展的主要危险因素之一［1-2］，近年虽有学者报告有关炎症对颅内外动脉狭窄或闭塞流域（颅内或颅外区域、前循环或后循环区域）的影响［3］，但对于炎症是否选择性影响狭窄或闭塞部位（即特定某支颅内外动脉）的研究鲜有报道。血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）是一项能够反映机体炎症状态的生物学指标，本研究通过对100 例急性缺血性卒中患者临床资料的回顾分析，以筛查颅内外动脉重度狭窄或闭塞部位相关影响因素，探究炎症对颅内动脉狭窄或闭塞部位的影响是否具有选择性，从而为进一步阐明颅内外动脉狭窄机制以及制定急性缺血性卒中预防与治疗策略提供依据。

对象与方法

一、研究对象

1.纳入标准 （1）急性缺血性卒中的诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准［4］，并且TOAST 病因分型为大动脉粥样硬化型（LAA 型）［5］。（2）经颈动脉超声+头部MRA 或头颈部CTA 或DSA 证实颅内外动脉重度狭窄或闭塞。（3）年龄≥18 岁。（4）发病至入院时间<7 d。（5）已行抗栓治疗。（6）入院2 d 内完善血清hs-CRP 测定。

2.排除标准 （1）合并引起全身免疫反应或血清hs-CRP 升高的其他疾病，如肿瘤、严重感染、严重肾功能障碍。（2）心源性栓塞，出血性卒中。（3）临床资料不完整者。

3.一般资料 根据上述纳入与排除标准，选择2018 年9 月至2019 年4 月在清华大学附属北京清华长庚医院神经内科住院治疗的急性缺血性卒中患者共100 例，男性74 例，女性26 例；年龄21 ～87 岁，平均（64.14±12.04）岁；发病至入院时间0 ～6 d，中位时间1（1，2）d；TOAST 病因分型均为LAA 型。

二、研究方法

1.临床资料采集 （1）详细记录入组病例性别、年龄、发病至入院时间、既往史（高血压、糖尿病、冠心病、房颤、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、脑卒中病史）和吸烟史。（2）采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（3.90 ～6.10 mmol/L）、血清总胆固醇（TC，<5.18 mmol/L）、甘油三酯（TG，0 ～1.70 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，<3.37 mmol/L）以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，>1.04 mmol/L），酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清同型半胱氨酸（Hcy，5 ～15 μmol/L），颗粒增强免疫比浊法（PETIA）测定血清hs-CRP（<5 mg/L）。（3）颅内外动脉狭窄程度判断：按北美症状性颈动脉内膜切除术试验（NASCET）［6］制定的狭窄率标准计算颅内外动脉狭窄程度［狭窄率（%）=（狭窄远段正常动脉管径-狭窄段残留管径）/ 狭窄远段正常动脉管径× 100%］，狭窄率达70%～99%为重度狭窄，100%为闭塞。

2.实验分组 首先，根据影像学资料和狭窄程度分为重度狭窄/闭塞组和对照组，重度狭窄/闭塞组定义为任一颅内外动脉存在重度狭窄或闭塞，然后进一步分为不同亚组；对照组为颅内外动脉均无狭窄。（1）根据责任血管分：共分为9 个动脉血管狭窄型亚组，颅内动脉包括大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、大脑后动脉（PCA）、基底动脉（BA）、椎动脉（VA）和颈内动脉（ICA）颅内段，颅外动脉包括颈动脉颅外段、椎动脉颅外段和锁骨下动脉（SA）。（2）根据颅内或颅外狭窄分：分为颅内动脉病变（仅颅内动脉存在重度狭窄或闭塞）、颅外动脉病变（仅颅外动脉存在重度狭窄或闭塞）和颅内外动脉病变（颅内外动脉均存在重度狭窄或闭塞）共3 个亚组。（3）根据病变位于前循环还是后循环分：分为前循环病变亚组（仅前循环存在重度狭窄或闭塞）、后循环病变亚组（仅后循环存在重度狭窄或闭塞）、前循环合并后循环病变亚组（前循环和后循环均存在重度狭窄或闭塞）。（4）根据病变血管数目分：分为单支血管病变亚组和多支血管病变亚组。

3.统计分析方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，行χ2检验。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用两独立样本的t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU检验；重度狭窄或闭塞各亚组之间血清hs-CRP 的比较行Kruskal-Wallis 检验（H检验）。颅内外动脉重度狭窄或闭塞部位相关危险因素的筛查采用单因素和多因素后退法Logistic 回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05 为差异具有统计学意义。

表1 重度狭窄/闭塞组与对照组患者临床资料的比较Table 1. Comparison of clinical characteristics between severe stenosis/occlusion group and control group

结 果

根据血管影像学资料和狭窄程度，本组100 例急性缺血性卒中患者分为重度狭窄/闭塞组72 例和对照组28 例，重度狭窄/闭塞组患者既往糖尿病史比例（P=0.000）、脑卒中病史比例（P=0.026）和血清hs-CRP（P=0.035）均高于对照组，其余各项指标组间差异无统计学意义（均P>0.05，表1）。单因素Logistic 回归分析显示，糖尿病（P=0.001）以及血清hs-CRP（P=0.001）是急性缺血性卒中患者颅内外动脉重度狭窄或闭塞的危险因素（表2，3）。将上述两项因素代入多因素Logistic 回归方程，结果显示，糖尿病（OR=11.092，95%CI：2.288 ～53.774；P=0.003）和 血 清hs-CRP（OR= 1.553，95%CI：1.184 ～2.036；P=0.001）仍为急性缺血性卒中患者颅内外动脉重度狭窄或闭塞的危险因素（表4）。

依据病变部位位于颅内还是颅外，将72 例颅内外动脉重度狭窄或闭塞患者分为颅内动脉病变亚组49 例、颅外动脉病变亚组11 例和颅内合并颅外动脉病变亚组12 例，各亚组患者血清hs-CRP 水平比较差异无统计学意义（P=0.868，表5）；根据病变部位位于前循环还是后循环进行分组，前循环病变亚组37 例、后循环病变亚组18 例和前循环合并后循环病变亚组17 例，各亚组患者血清hs-CRP 水平差异无统计学意义（P=0.722，表6）；根据病变血管数目分组，单支血管病变亚组41 例、多支血管病变亚组31 例，两亚组患者血清hs-CRP 水平比较差异无统计学意义（P=0.596，表7）。不同责任血管病变亚组（大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、基底动脉、椎动脉颅内段、颈内动脉颅内段、颈动脉颅外段、椎动脉颅外段、锁骨下动脉）患者血清hs-CRP 水平升高比例差异亦无统计学意义（P=0.917，表8）。

表2 颅内外动脉重度狭窄或闭塞相关危险因素变量赋值表Table 2. The variable assignment of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

表3 颅内外动脉重度狭窄或闭塞危险因素的单因素Logistic回归分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

表4 颅内外动脉重度狭窄或闭塞危险因素的多因素后退法Logistic 回归分析Table 4.Multivariate backward Logistic regression analysis of related risk factors for severe stenosis/occlusion of intracranial or extracranial arteries

讨 论

颅内外动脉重度狭窄（70%～99%）患者缺血性卒中复发率较高，因此积极寻找相关危险因素至关重要。动脉粥样硬化是颅内外动脉狭窄或闭塞最为常见的原因［7］，是一种血管壁内发生的慢性炎症性疾病，不仅是单纯的脂质沉积，而且多种炎性细胞和炎性因子在动脉粥样硬化的发生发展和血栓形成过程中发挥重要作用［1，8］。C-反应蛋白是一项典型的急性期炎性因子，可以通过高敏感性检测进行测定，是目前最具研究前景的炎性生物学指标之一［9-10］。本研究结果显示，血清超敏C-反应蛋白水平升高者发生颅内外动脉重度狭窄或闭塞的风险是 正 常 者 的1.553 倍（95%CI：1.184 ～2.036，P=0.001），证实超敏C-反应蛋白是急性缺血性卒中患者发生颅内外动脉重度狭窄或闭塞的危险因素，有可能成为其炎性预测因子，提示炎症与颅内外动脉狭窄或闭塞密切相关，此与既往研究相一致［3，11-13］。

流行病学调查显示，我国缺血性卒中患者颅内外动脉狭窄或闭塞部位存在明显差异［14］，好发于颅内动脉，其发生机制一方面与遗传易感性和环境因素有关［15-17］，另一方面可能与不同危险因素对病变部位的影响不同有关［3］。既往针对颅内外动脉狭窄或闭塞部位影响因素的研究主要局限于传统的动脉粥样硬化危险因素，Turan 等［18］发现，大脑中动脉狭窄好发于女性和黑种人，颈内动脉狭窄患者易罹患糖尿病，椎动脉狭窄患者易患冠状动脉疾病，高龄的基底动脉狭窄患者则易发生高脂血症，Yasaka等［19］和Gorelick 等［20］一致认为，高血压不能作为颅内外动脉狭窄或闭塞部位的预测因素。近年来，有少数研究报道了炎症对颅内外动脉狭窄或闭塞流域的影响，魏薇等［3］的研究显示，颅内外动脉狭窄组患者血清C-反应蛋白水平分别高于单纯颅外动脉狭窄组（P= 0.001）和单纯颅内动脉狭窄组（P=0.018），而单纯颅外动脉狭窄组与单纯颅内动脉狭窄组之间无显著差异，但该项研究未探讨炎症对颅内外动脉狭窄或闭塞部位的影响。本研究根据责任血管、病变部位（颅内或颅外、前循环或后循环）、病变血管数目将颅内外动脉狭窄或闭塞患者分为不同亚组，结果提示，颅内动脉病变亚组、颅外动脉病变亚组与颅内合并颅外动脉病变亚组，前循环病变亚组、后循环病变亚组与前循环合并后循环病变亚组，单支血管病变亚组与多支血管病变亚组之间血清超敏C-反应蛋白水平差异均无统计学意义，而且不同责任血管病变亚组（大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、基底动脉、椎动脉颅内段、颈内动脉颅内段、颈动脉颅外段、椎动脉颅外段、锁骨下动脉）患者血清超敏C-反应蛋白水平升高比例差异亦无统计学意义。由此推测，尽管炎症与颅内外动脉狭窄或闭塞的发生发展密切相关，但并不影响病变部位和病变血管数目，对病变部位的影响不具有选择性，对不同血管的作用机制可能相似，并非造成颅内外动脉狭窄或闭塞发生率存在差异的原因。

本研究仅为一项基于单中心的回顾性病例研究，存在选择偏倚；病例数较少，可能影响结果的准确性。然而，本研究通过筛查颅内外动脉重度狭窄或闭塞部位相关危险因素，以探究炎症对颅内动脉狭窄或闭塞部位的影响，目前尚未见国内外类似报道，从而为阐明颅内外动脉狭窄机制以及制定急性缺血性卒中预防与治疗策略提供依据。

表5 病变位于颅内或颅外的3 个亚组患者血清hs-CRP水平的比较［M（P25，P75），mg/L］Table 5. Comparison of serum hs-CRP in 3 subgroups with intracranial or extracranial lesions [M (P25, P75), mg/L]

表6 病变位于前循环或后循环的3 个亚组患者血清hs-CRP 水平的比较［M（P25，P75），mg/L］Table 6. Comparison of serum hs-CRP in 3 subgroups with anterior or posterior circulation lesions[M (P25, P75), mg/L]

表7 单支血管病变亚组与多支血管病变亚组患者血清hs-CRP 水平的比较［M（P25，P75），mg/L］Table 7. Comparison of serum hs-CRP in patients of multi - artery stenosis/occlusion group and single - artery stenosis/occlusion group [M (P25, P75), mg/L]

表8 不同责任血管亚组患者血清hs-CRP 水平升高比例的比较［例（%）］*Table 8. Comparison of the proportion of elevated serum hs- CRP in patients with different responsibilty vascular subgroups [case (%)]*