甲状旁腺体积在预测西那卡塞对继发性甲状旁腺功能亢进症疗效中作用的初步探讨

唐利 廖常彬 张家丽

643000 自贡，四川省自贡市第三人民医院肾病科

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最常见的并发症，常导致进行性骨营养不良、血管和软组织钙化[1-2]，严重影响血液透析患者生活质量及生命健康。SHPT患者存在不同程度的甲状旁腺增生。甲状旁腺增生最初是多克隆弥漫性增生，能可逆控制。若SHPT未能有效控制，则甲状旁腺逐渐进展为结节性或腺瘤性增生。结节性或腺瘤性增生的甲状旁腺可自主分泌甲状旁腺激素。腺体大小被认为是结节性增生的最佳指标，有研究表明，体积大于0.5 cm3的甲状旁腺中有90%以上出现结节性增生[3]。SHPT伴结节性增生对药物治疗有抵抗力。当一个或多个甲状旁腺发展到结节性增生阶段时，即使通过活性维生素D3治疗也很难控制甲状旁腺激素的分泌，这些患者将面临甲状旁腺介入或外科手术治疗[4-5]。

西那卡塞是一种钙激活剂，通过激活甲状旁腺中的钙敏感受体来降低血清甲状旁腺激素水平。许多随机对照试验表明，与传统疗法相比，西那卡塞可显著降低全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平[6-7]，但也有研究表明伴有结节性增生的甲状旁腺的SHPT中，西那卡塞很难将iPTH降低到目标值[8-9]，iPTH减少是由基础iPTH水平和甲状旁腺体积在治疗开始时的大小所决定的。但关于甲状旁腺体积是否能预测SHPT患者对西那卡塞治疗的反应的研究甚少。因此，本研究通过对甲状旁腺体积进行分组，观察不同甲状旁腺体积分组中西那卡塞的疗效，以初步探讨甲状旁腺体积在预测西那卡塞对SHPT治疗反应中的意义。

资料与方法

一、研究对象

采用前瞻性研究方法。选择2018年1月至2019年1月四川省自贡市第三人民医院血液净化中心进行MHD的患者67例，其中男39例，女28例，年龄范围在18～70岁，年龄(50.1±12.5)岁。入选标准：(1)已行MHD 3个月以上，年龄大于18岁；(2)患者iPTH≥300 ng/L，血钙≥2.1 mmol/L；(3)自愿受试并签署知情同意书者。排除标准：(1)原发性甲状旁腺功能亢进者；(2)已行甲状旁腺切除术者；(3)近1个月有急性心脑血管事件、急慢性感染、消化道出血及肝功能异常的患者；(4)对盐酸西那卡塞不能耐受者。本研究符合医学伦理学标准，并经本院医学伦理委员会批准(伦理批件号：2016-科研伦审-03)。

二、方法

1.研究分组 所有纳入患者依据超声(超声仪器ALOKA α7，使用高频探头5～12 MHz测量甲状旁腺体积)评估甲状旁腺体积分成三组：A组(甲状旁腺体积<500 mm3)21例，B组(500 mm3≤甲状旁腺体积<1 000 mm3)23例，C组(甲状旁腺体积≥1 000 mm3)23例。

表1 三组患者基线资料

表2 三组患者治疗前及治疗24周后血钙、血磷、iPTH的变化以及西那卡塞最大剂量比较

2.治疗方法 所有患者均每周透析3次，每次4 h，血流量220～260 mL/min，透析液流量为500 mL/min，使用金宝透析机，一次性欧塞透析器HD150。

西那卡塞[生产厂家：协和发酵麒麟(中国)制药有限公司]初始剂量为25.0 mg/d，每3周根据iPTH、血钙调整剂量，调整范围为加减12.5～25.0 mg/d，最大用药量不超过100.0 mg/d，iPTH治疗目标为150～300 pg/mL；可联用小剂量骨化三醇胶丸[生产厂家：R.P.Scherer GmbH & Co.KG(德国)(上海罗氏制药有限公司分装)],磷结合剂无限制。共随访24周。

3.观察指标 生化检测采用贝克曼库尔特Au5800全自动生化仪检测，iPTH检测使用贝克曼Dxi800全自动化学发光免疫分析仪。主要观察指标为iPTH达标率(150～300 pg/mL)，次要观察指标为iPTH降低大于30%的比率；观察三组患者治疗前后血iPTH、血钙(校正后血钙水平)、血磷的变化情况。

三、统计学方法

结 果

一、一般情况

B组1例患者因外伤脑出血死亡脱落，C组中共3例脱落患者,其中转行甲状旁腺切除术2例,转其他透析中心1例，其余患者均完成24周的随访。三组患者年龄、性别以及基线钙、磷水平无明显差异；患者基线透析时间C组明显长于A组、B组，差异有统计学意义(P<0.05)；三组患者治疗前iPTH水平差异有统计学意义(P<0.05)。(表1)

二、三组患者治疗前及治疗24周后血钙、血磷、血iPTH的变化

三组患者治疗前后血磷变化差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者治疗24周后血钙、iPTH较治疗前明显下降(P<0.05)。(表2)

三、西那卡塞治疗后三组iPTH达标率比较

治疗后，三组的iPTH达标率分别为A组81%、B组45.5%、C组10%，三组比较差异有统计学意义(P<0.05)；三组间iPTH下降>30%者占比的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(表3)

表3 各组降低iPTH疗效比较

四、iPTH达标的相关因素分析

本研究纳入63例患者中，有29例患者iPTH达标，对iPTH达标者和iPTH不达标者进行单因素分析，结果显示iPTH达标者透析时间更短、血钙水平相对较高、治疗前iPTH水平及最大甲状旁腺体积更低(P<0.05)(表4)。进一步行多因素Logistic回归分析，提示治疗前最大甲状旁腺体积及治疗前iPTH水平是iPTH达标的独立预测因子(P<0.05)(表5)。

表4 iPTH达标的单因素分析

表5 iPTH达标的多因素Logistic回归分析

五、ROC曲线分析

ROC曲线显示治疗前最大甲状旁腺体积曲线下面积0.863(95%CI：0.762～0.963，P<0.01)，治疗前iPTH值曲线下面积0.851(95%CI：0.756～0.947，P<0.01)。根据ROC曲线下坐标点分别计算约登指数，提示治疗前甲状旁腺体积小于709.8 mm3(灵敏度85.3%，特异度82.8%)及治疗前iPTH水平低于1 195.9 pg/mL(灵敏度73.5%，特异度86.2%)对于iPTH是否达标具有预测价值。(图1)

图1 iPTH达标独立预测因子的ROC曲线

讨 论

盐酸西那卡塞是一种钙敏感受体激动剂，可直接作用于甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体(calcium sensitive receptor，CaSR)，增加该受体对细胞外钙离子的敏感性，抑制甲状旁腺激素的合成和分泌的同时并不升高血清钙、血清磷的水平[10-11]。大量研究肯定了盐酸西那卡塞治疗SHPT的疗效及安全性[12-15]，其不但能显著降低iPTH、血钙、血磷，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor 23，FGF23)水平，还可以抑制血管钙化，降低心血管事件。

西那卡塞可有效降低iPTH水平，通过模拟体内高钙信号降低血钙水平，同时iPTH受到抑制后骨骼系统对磷的动员降低、吸收增加，以及肾小管对磷的重吸收减少[16]，起到间接降低血磷的作用。本研究中三组患者治疗24周后血钙水平较治疗前明显下降，提示在不同甲状旁腺体积分组中盐酸西那卡塞均可降低SHPT患者血钙水平。与既往研究一致，本研究三组患者治疗24周后平均血磷水平均有一定程度降低[17]。

本研究中三组患者基线年龄、性别、血钙、血磷水平无明显差别；但C组患者透析时间及iPTH值较A组和B组更大，差异有统计学意义；提示随着透析时间延长，甲状旁腺体积有增长趋势，同时甲状旁腺体积越大患者iPTH值也呈增高趋势。

西那卡塞打开了SHPT药物治疗的新篇章。对难治性SHPT西那卡塞也显示出疗效，但存在争议。周凌辉等[15]对11例合并难治性SHPT的MHD患者进行长达84周的西那卡塞治疗发现，长疗程的西那卡塞能有效治疗MHD患者难治性SHPT。而Susantitaphong等[18]一项针对慢性血液透析患者合并重度SHPT的随机开放性研究中发现，血清iPTH水平高于1 600 pg/mL时西那卡塞效果差，此时建议行外科手术或介入手术治疗。研究发现，病情较轻的患者(iPTH<500 pg/mL)较高基线iPTH水平(iPTH>800 pg/mL)患者更容易达到K/DOQI推荐的治疗目标[19]。

中国拟钙剂多中心、随机双盲的三期临床试验发现基线iPTH<800 pg/mL的患者中有57.8%和基线iPTH>800 pg/mL的患者中有60.3%达到了iPTH水平降低30%的目标[20]。日本学者Komaba[21]一项随机对照研究将81例患者依据甲状旁腺体积分成两组分别为S组(体积≤500 mm3)和L组(体积>500 mm3)两组患者治疗52周后大多数患者均达到了iPTH减少大于30%(S组88%，L组76%)，差异不具有统计学意义。本研究发现三组患者治疗前及治疗24周后血iPTH较治疗前显著下降，与既往研究结果相似，三组患者iPTH下降>30%比例均较高(A组95.20%、B组86.40%、C组80%)，三组间差异无统计学意义。提示不论治疗前甲状旁腺体积及甲状旁腺激素水平如何，盐酸西那卡塞对iPTH均显示出较明显的降低作用。

西那卡塞可以缩小增生的甲状旁腺体积，促使甲状旁腺细胞凋亡，被誉为药物性甲状旁腺切除术[22]。它的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除手术风险，但最近有一项的德国的研究提出对于晚期SHPT的治疗，外科手术的效果要优于西那卡塞的治疗，研究表明手术治疗在疗效/费用比上要优于西那卡塞[23]。本研究中发现甲状旁腺体积越大，西那卡塞所需最大剂量越大，然而，iPTH达标率并未随西那卡塞剂量的增大而增加，提示对于增生较明显的甲状旁腺,西那卡塞治疗的性价比可能较低，我们需要寻找一个“临界点”来指导SHPT不同阶段治疗方式的选择。

Hirai等[24]进行长程的西那卡塞治疗效果观察显示，治疗前腺体<500 mm3者治疗期间iPTH水平能持续下降，而腺体≥500 mm3者治疗期间iPTH水平下降不明显。Komaba等[21]观察到西那卡塞的治疗效果受甲状旁腺体积影响，相对于体积<500 mm3者，体积≥500 mm3的SHPT患者达到预定目标iPTH<180 pg/mL的比例更低。而中国拟钙剂三期临床试验对纳入12个中心238名受试者进行9个月的随机双盲对照试验显示25.4%的西那卡塞组和3.5%的安慰剂组达到了主要终点(iPTH≤250 pg/mL)[20]。本研究中A组有81%，B组有45.5%，C组有10%的患者iPTH达到主要终点目标(iPTH≤300 pg/mL)，差异具有统计学意义。本研究提示iPTH达标率与甲状旁腺体积相关。

目前西那卡塞治疗的“临界点”仍然是一个悬而未决的问题。既往多个临床研究提示超声评估甲状旁腺体积超过500 mm3是判断维生素D治疗反应的一项有用的预测因子[25]。那么，甲状旁腺体积是否可作为西那卡塞治疗反应的预测因子及确定何时需要手术的工具。本研究提示基线最大甲状旁腺体积<709.8 mm3及基线iPTH值<1 195.9 pg/mL是iPTH能否达标的临界值，在这两个值以内的患者使用西那卡塞治疗效果更好，且有望得到有效控制。

本研究中4例患者脱落，但均与药物无关，无因药物严重不良反应导致严重不良事件或脱落的患者。本研究提示基线最大甲状旁腺体积及iPTH值是西那卡塞治疗SHPT达标的独立预测因子。提示肾科医生应重视对SHPT患者进行甲状旁腺体积的动态评估。但本研究样本量小，观察时间短，缺乏随机对照，因此，需更多设计严格、长期随访的大样本随机对照研究进行探索和验证。