法舒地尔联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效

冯凌云，白晓斌，祁波

脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者最常见的并发症，加重神经功能损伤，并可能进一步引发脑梗死[1,2]。钙离子通道阻滞剂尼莫地平具有抗血管收缩的作用，临床常用于预防SAH 后脑血管痉挛。法舒地尔与传统钙离子通道阻滞剂有较大的差异，其主要拮抗细胞内的钙离子，而不依赖于细胞外的钙离子，具有较为显著的血管扩张功能，且产生的扩血管效应不会被普萘洛尔、阿托品等药物抵消[3]。临床已有法舒地尔及尼莫地平联用治疗SAH 后脑血管痉挛的报道，但均仅分析对神经功能的改善情况[4]。本研究拟对脑功能保护效果、昏迷情况、预后和对血清核转录因子κB（nuclear transcription factor，NF-κB）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影响等进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年9 月至2018 年9 月我科收治的SAH 后脑血管痉挛患者92 例，均符合SAH 及相关诊断标准[5]；并排除接受免疫抑制药治疗、意识障碍、对法舒地尔及尼莫地平过敏及恶性肿瘤患者。采用随机数字法将患者随机分为2 组。单药组46 例，其中男25 例，女21 例；平均年龄（48.13±7.62）岁；平均发病时间（7.27±1.35）d；联合组46例，其中男26例，女20例；平均年龄（47.23±8.95）岁，平均发病时间（8.06±2.12）d。2 组一般资料差异无统计学意义，具有可比性（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2 组均采取脱水、吸氧、止血、改善循环、保护脑神经、维持水电解质平衡等治疗。在此基础上，均采用微量输液泵持续泵入尼莫地平，1 mg/h。联合组在上述治疗的同时，将30 mg法舒地尔（成都苑东药业，国药准字H20113249）加入5%葡萄糖注射液150 mL 静脉滴注，3 次/d。所有患者均连续治疗14 d。

1.2.2 观察指标 ①疗效评价：治疗前、后采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估疗效，NIHSS 得分为1～42 分，评分越高表明神经功能缺损越严重[5]：NIHSS 评分降低91%～100%为“治愈”，NIHSS 评分降低18%～90%为“有效”；NIHSS 评分降低＜18%或升高为“无效”，NIHSS评分升高＞18%为“恶化”。总有效率/%=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。②意识：于治疗前、后，采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评价患者意识情况，包含语言反应、睁眼反应和肢体运动等，总分为15分；得分15 分为“正常”，得分13～14分为“轻度昏迷”，得分9～12分为“中度昏迷”，得分3～8分为“重度昏迷”。③大脑中动脉血流速度：于治疗前、后，采用颅多普勒超声仪（徐州首创医疗器械有限公司）检测患者大脑中动脉的血流速度。④血清NF-κB 和MMP-9 水平：于治疗前、后，采用ELISA法检测，试剂盒购自深圳奥萨医药有限公司。⑤预后：在治疗后1 个月，采取格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome score，GOS）判断恢复情况。得分1 分为“死亡”，得分2 分为“处于植物生存状态”，得分3 分为“重度残疾”，得分4 分为“轻度残疾”，得分5 分为“恢复良好”。⑥不良反应：记录治疗期间患者心悸、头痛、血压降低、皮疹等不良反应情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0软件处理数据。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较

联合组总有效率为86.96%，高于单药组的69.56%（P＜0.05），见表1。

表1 2组疗效比较[例(%)]

2.2 2组GCS评分和大脑中动脉血流速度对比

与治疗前比较，2组治疗后GCS评分明显升高，大脑中动脉的血流速度明显降低（均P＜0.05），且联合组改善幅度大于单药组（均P＜0.05），见表2。

表2 2组治疗前后GCS评分和大脑中动脉血流速度比较（±s）

表2 2组治疗前后GCS评分和大脑中动脉血流速度比较（±s）

注：与同组治疗前比较，①P<0.05，与治疗后单药组比较，②P<0.05

组别单药组例数46联合组46时间治疗前治疗后治疗前治疗后GCS评分/分9.27±1.65 12.09±1.73①10.24±1.59 14.82±1.94①②大脑中动脉血流速度/(cm/s)145.37±24.36 114.27±16.59①146.39±25.48 93.75±14.21①②

2.3 2组血清NF-κB和MMP-9水平比较

与治疗前比较，2组治疗后的血清NF-κB和MMP-9水平均明显降低（均P＜0.05），且联合组低于单药组（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后血清NF-κB和MMP-9水平比较（nmol/L,±s）

表3 2组治疗前后血清NF-κB和MMP-9水平比较（nmol/L,±s）

注：与同组治疗前比较，①P<0.05，与治疗后单药组比较，②P<0.05

组别单药组例数46联合组46时间治疗前治疗后治疗前治疗后NF-κB 0.38±0.06 0.24±0.05①0.39±0.07 0.13±0.04①②MMP-9 310.27±14.29 164.28±11.74①309.48±15.36 132.59±10.51①②

2.4 2组GOS评分比较

治疗后1个月联合组的GOS评分为（4.95±0.73）分，明显高于单药组的（4.02±0.43）分（均P＜0.05）。

2.5 不良反应

单药组出现心悸2 例，头痛2 例，血压降低2 例，皮疹1 例，不良反应发生率15.22%；联合组出现心悸1 例，头痛3 例，血压降低3例，皮疹2例，不良反应发生率19.57%；2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

SAH是因脑表面或脑底部的病变血管出现破裂，造成血液直接流入蛛网膜下腔所致，患者主要表现为恶心、剧烈头痛、脑膜刺激征及呕吐等症状[6]。其危险因素包括吸烟、高血压、大量饮酒、动脉瘤体积较大和既往有动脉瘤破裂病史等。近年来，随着血管内介入疗法的不断进步，SAH后脑血管痉挛的发生率明显降低，但目前仍缺乏特异的治疗方法[7]。尼莫地平具有选择性，能靶向性地进入机体神经系统中，抑制血管平滑肌细胞膜内的Ca2+进入细胞中，使细胞内的Ca2+浓度降低，发挥解除痉挛的作用[8-10]，但患者的病死率和病残率却仍处于较高的水平。因而，使用新型且有效的药物治疗SAH后脑血管痉挛具有重要的临床意义。

法舒地尔可有效地抑制蛋白质轻链的磷酸化过程，降低血管平滑肌对细胞内Ca2+浓度升高的敏感性，降低平滑肌痉挛，扩张血管，有效抑制脑血管痉挛；并可通过促进一氧化氮的形成及增加内皮型一氧化氮合酶的表达，保护损伤组织；还可抑制炎性介质的生成，有效抑制细胞凋亡[11,12]。法舒地尔可有效扩张脑实质动脉，且不会对全身血压产生较为显著的影响，所以可作为预防和缓解脑血管痉挛的有效药物。本研究发现，联合组的脑功能保护有效率、GCS评分、大脑中动脉的血流速度、GOS评分改善程度均优于单药组（均P＜0.05），提示尼莫地平与法舒地尔联合使用可以更为有效地保护脑功能，减轻昏迷程度，提高大脑中动脉的血流速度，改善患者预后。

法舒地尔对抗脑血管痉挛的作用机制与尼莫地平有本质的区别，法舒地尔可同时作用于蛋白激酶C、肌浆球蛋白氢链激酶及Rho 激酶等可诱发脑血管痉挛的蛋白激酶的关键单位。且法舒地尔可通过抑制Rho 激酶，增加内皮型一氧化氮合酶的表达，促进一氧化氮的生成，达到保护组织损伤和扩张血管的作用[13,14]。由于作用机制不同，尼莫地平与法舒地尔联用，可以显著提高治疗脑血管痉挛的效果。

有研究发现，脑血管痉挛的发生机制可能与血凝块、炎症等相关[15]。NF-κB能激活趋化因子、炎症因子、粘附分子等的表达；MMP-9 参与炎症反应和脑缺血的通透性增加等病理改变。本研究发现，尼莫地平联用法舒地尔能明显降低血清NF-κB和MMP-9水平，这可能是其发挥作用的机制之一。

综上所述，法舒地尔联用尼莫地平对SAH后脑血管痉挛的效果明显优于单用尼莫地平。