影响肺癌患者治疗依从性的社会人口学及临床因素分析

杨淑慧 杜日昌 黄淼龙 万仁平 李伟玲 周琳

韶关市粤北人民医院1病理科，2胸外科（广东韶关512025）

过去的10年，随着人口老龄化、工业化、环境污染和其他风险因素存在，中国恶性肿瘤的发病率和死亡率分别以每年3.9%和2.5%的速度增长［1］。尽管现代医疗技术和各种新型抗肿瘤药物的出现使部分肿瘤患者的生存期有了显著提高［2］，但在不同人群、不同地区，癌症患者的预后仍存在显著差异，这种差异通常是由治疗依从性差或延迟治疗等因素造成的［3］。这些差异的存在表明社会人口学因素可能与患者的预后有关。目前，临床研究多考虑抗肿瘤治疗方案的安全性和有效性，治疗方案的可接受性很少被关注。人们很少关注为什么那些可能从抗肿瘤治疗获益的患者始终未接受治疗。这些信息可能有助于分析如何改进对肿瘤患者的医疗服务、改善患者预后。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤死亡人数的20%［4］。本研究以肺癌为例，调查哪些社会人口学因素、临床因素可能与抗肿瘤治疗的依从性有关。具体而言，本研究的目的包括调查2013-2017年粤北人民医院首次诊断肺癌患者拒绝抗肿瘤治疗的占比和趋势，对患者预后的影响以及与之相关的社会人口学因素和临床因素。

1 对象与方法

1.1 对象病例来源为2013年1月至2017年12月经粤北人民医院病理确诊的新增肺癌病例。粤北人民医院是广东韶关地区最大的公立三级甲等医院，这家医院收治的病患以当地居民为主。5年间，经病理诊断的新增肺癌病例共3 218 例，其中363 例患者存在手术和放化疗禁忌，59 例无随访信息，这些患者均被排除。同时，由于鲜有文献报道90 岁及以上患者对肺切除术及放化疗耐受情况，因此本研究排除了2 例90 岁以上患者。最终，本研究共纳入2 794 例病例。

1.2 调查内容及方法依据患者是否接受过针对肺癌的手术、放化疗、靶向治疗或介入治疗，2 794 例患者被分为接受抗肿瘤治疗组和拒绝治疗组。患者的性别、年龄、居住地址、医疗保险类型等社会人口学数据来自医院的出院病案数据库。我们通过百度地图计算患者居住地址与医院之间的距离。通过出院病案数据库获取患者姓名、登记号后，在医院His 系统中收集患者的临床资料，包括病理类型、病理或临床分期等。部分患者的生存信息来源于医院出院病案数据库，其余患者生存信息通过电话随访获得。

由于大细胞神经内分泌癌在临床症状、流行病学特征、生存和治疗方面与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有相似性［5-6］，因而被纳入SCLC。大细胞非神经内分泌癌纳入其他非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组。对于混合型肿瘤，根据其癌组织的主要成分进行分类。在这项研究中，所有的肺癌病例，包括NSCLC和SCLC 均采用第八版的Tumor-Node-Metastasis（TNM）分期标准和美国放射学分期标准进行病理或临床分期［7］。

1.3 统计学方法分类变量以百分比表示；年龄、居住地与医院之间距离等连续变量转化为等级变量后再进行分析。分类变量采用Pearson χ2检验进行分析。等级变量采用Mann-WhitneyU检验。采用多变量Logistic 回归来分析与抗肿瘤治疗可接受性相关的独立预测因素。为了比较组间的调整生存率，本研究对年龄、性别、病理类型和肿瘤分期进行了1∶1 的倾向评分匹配。采用Kaplan-Meier法分析调整前后的生存率，采用Log-rank 检验比较两组间的差异。所有数据应用SPSS 26 软件进行分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 韶关地区肺癌患者的基本特征2 794例可能从手术、放化疗、靶向治疗或介入治疗获益肺癌患者被纳入研究中。其中，腺癌（1 348例，48.25%）为最常见的病理类型，其次为鳞状癌（596 例，21.33%）、SCLC（397例，14.21%）和其他NSCLC（160例，5.73%），包括大细胞癌、淋巴上皮癌、肉瘤样癌等。由于活检组织、胸水或肺泡灌洗液中癌细胞数不足以进行免疫组织化学染色，且患者拒绝再次接受有创检查，293 例（10.49%）诊断为肺癌却无法确定病理类型。入组病例中，超过四分之三的患者为进展期肺癌（Ⅲ-Ⅳ）（n=2 190，78.38%），一半以上的患者存在肺外器官转移（Ⅳ）（n=1 462，52.33%），见表1。

43.84%（1 225/2 794）的肺癌患者拒绝接受任何抗肿瘤治疗。值得注意的是，从2013-2017年拒绝治疗的患者占比没有明显下降的趋势（χ2=7.297，P=0.121，图1 A）。进一步分析显示，尽管拒绝治疗的患者占比在SCLC（χ2=1.193，P=0.879，图1B）和腺癌（χ2=2.145，P=0.709）（图1C）中保持稳定，但在鳞癌患者中却表现出了增加的趋势（χ2=15.169，P=0.004，图1D）。

2.2 抗肿瘤治疗依从性的独立预测因素单因素分析显示（表1），相对低龄、SCLC、腺癌、肿瘤分期早、有城镇职工基本医疗保险（Urban Employees′Basic Medical Insurance，UEBMI）、居住地距医院近的患者治疗接受治疗比例较高。相对高龄、肿瘤分期晚、病理类型不确定、城镇居民基本医疗保险（Urban Residents′ Basic Medical Insurance，URBMI）、居住地距医院较远的患者更倾向于拒绝抗肿瘤治疗。

多变量分析显示（表2），相对低龄（OR=0.64，95%CI：0.59～0.70）、小细胞肺癌（OR=1.83，95%CI：1.40～2.40）、腺癌（OR=1.69，95%CI：1.39～2.07）、肿瘤分期早（OR=0.55，95%CI：0.49～0.60）、城镇职工医保（OR=2.01，95%CI：1.63～2.49）、居住地距医院近（OR=0.82，95%CI：0.76～0.87）的患者依从性较好，而高龄、病理类型不确定（OR=0.18，95%CI：0.12～0.26）、肿瘤分期晚、城镇居民医保、居住地距医院较远的患者依从性不佳，拒绝治疗可能性大。

2.3 生存分析在未经调整的生存分析中，两组患者的生存率差异有统计学意义（P＜0.001），拒绝抗肿瘤治疗患者的1、2年生存率分别为30.4%（95%CI：27.9%～32.9%）和9.9%（95%CI：8.1%～11.7%），接受抗肿瘤治疗患者的1、2年生存率分别为58.1%（95%CI：55.7%～60.5%）和35.2%（95%CI：32.8%～37.6%）（图2A）。

对年龄、性别、病理类型和肿瘤分期进行了1∶1 的倾向评分匹配后，共912 例组队列入组，组间差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。倾向评分匹配后，两组患者的预后差异有统计学意义（P＜0.001）。结果显示，拒绝抗肿瘤治疗的患者1、2年调整生存率分别为36.0%（95%CI：32.9%～39.1%）和16.8%（95%CI：14.4%～19.2%）；接受抗肿瘤治疗的患者1、2年调整生存率分别为60.3%（95%CI：57.2%～63.4%）和35.4%（95%CI：32.3%～38.5%）。见图2B。

图1 2013-2017年拒绝抗肿瘤治疗的肺癌患者比例Fig.1 The ratio of patients rejecting anti-tumor therapy from 2013 to 2017

2.4 患者拒绝抗肿瘤治疗的原因我们进一步调查了患者拒绝抗肿瘤治疗的原因（表4）。治疗的毒副作用（n=867），尤其是担心放化疗的副作用影响患者生存质量是拒绝治疗最常见的原因，其次是经济问题（n=682），住院期间缺乏陪护人员（n=358），认为癌症是不治之症（n=273），存在基础病（n=226），心理障碍（n=191），距离医院远（n=76），其他（n=117）。对于大多数个体而言，拒绝抗肿瘤治疗的原因往往同时涉及多个方面。拒绝抗肿瘤治疗最主要的三个原因可能均与经济问题有关。这一结论是基于大多数因放化疗副作用而拒绝治疗的肺腺癌患者同时拒绝行EGFR 等驱动基因检测，拒绝靶向治疗，而住院陪护人员也可以从家政服务公司中雇佣。

表2 与肺癌患者接受抗肿瘤治疗独立相关的社会人口学及临床因素Tab.2 Sociodemographic and clinical characteristics independently associated with acceptance of anti-tumor therapy

表3 倾向匹配队列后患者的社会人口学和临床特点Tab.3 Propensity score matched patient characteristics 例（%）

3 讨论

图2 倾向匹配前后两组患者的生存分析比较Fig.2 Unadjusted and adjusted survival analysis of patients in two groups

表4 拒绝抗肿瘤治疗的原因（n=1 225）Tab.4 Reasons for rejection of anti-tumor therapy（n=1 225） 例（%）

由于现代医学技术和各种新型抗肿瘤药物的出现，恶性肿瘤逐渐成为一种可治疗的慢性疾病。然而，本调查表明，一些可能受益于抗肿瘤治疗的病例拒绝了任何治疗。李继华等［8］报道，2006-2010年云南宣威、富源地区43.84%（548/1 250）的不吸烟女性肺癌患者未接受抗肿瘤治疗，与本调查结果相似。由于本研究排除了无病理诊断的病例，其中部分患者影像学检查提示肺癌，但患者拒绝侵入性检查以明确病理诊断，因此笔者推测拒绝治疗的发生率可能更高。本研究结果表明，低龄、SCLC、腺癌、肿瘤分期早、UEBMI、居住地距医院近的患者有更好的治疗依从性，而高龄，不确定病理类型，肿瘤分期晚，URBMI，居住地距医院远的患者拒绝治疗的可能性大。

本研究中，高龄是肺癌患者拒绝治疗的独立相关因素，这与其他实体肿瘤的调查结果一致［9-10］。患者和医生之间的认知差异可能是导致这种现象的主要原因。MATSUOKA 等［11］报道80～89 岁高龄并不是肺癌根治性肺切除术的禁忌。ALTUNDAG等［12］研究表明，许多80 岁以上的晚期NSCLC患者对化疗的耐受可能与＜80岁的患者一样。此外，在驱动基因突变阳性的NSCLC 患者中，接受靶向药物治疗并不受年龄限制，这可能与腺癌患者的治疗依从性较好有关。此外，研究表明，体质量指数（BMI）和白蛋白水平等其他因素与放化疗毒性相关，而不是年龄［13］。

本研究表明，病理类型不确定的患者拒绝治疗的比例高，但二者间的因果关系尚不清楚。这一结果表明，对部分癌症患者而言，频繁的有创检查是不可接受的。医院的活检设备可能是影响病理诊断的主要因素。多数地市级三甲医院没有超声支气管镜或导航支气管镜设备，因此对于诊断腔外型、周围型肺癌存在困难。尽管经皮肺穿刺活检可能是一种替代方案，但潜在的针道转移、出血、气胸等风险往往不易被患者接受。解决这一问题的方法包括活检前进行充分的评估，通过与医联体中的省级医院建立合作机制，使患者可以更方便地在省级医院进行支气管超声引导下细针穿刺（FNA）或电磁导航支气管镜（ENB）活检。

在本研究中，超过四分之三的患者被诊断为进展期肺癌（Ⅲ-Ⅳ），超过一半的患者出现远处转移（Ⅳ）。起病隐匿，初次就诊时肿瘤分期晚是肺癌患者的重要特点。2013年12月，美国预防医学工作组建议“55 周岁以上、年吸烟超过30 包、正在吸烟或戒烟时间不足15年的成年人每年应进行低剂量螺旋CT（low-dose spiral CT，LDCT）肺癌筛查”［14］。教育水平、认知、社会经济差异可能会导致癌症或其他疾病年度筛查的差异。ODAHOWSKI等［15］报告说，与城市人口相比，农村人口的吸烟率更高，肺癌发病率和死亡率也更高。因此，农村或低收入地区、低收入人口可能从肺癌筛查中获得更大的健康收益。肺癌LDCT 筛查可能是改善肺癌预后，实现医疗平等的一项重要措施，其成本效益尚待研究。

社会经济地位是影响肿瘤患者生存的重要因素。韶关地处粤北地区，与广州、深圳等私营经济发达的珠三角城市居民不同，当地肺癌患者的医保类型大致反映了其职业和经济收入水平。URBMI 患者通常为农业生产者或无固定工作的居民，而拥有UEBMI 则意味着患者是收入稳定的企业员工、公务员或退休人员。中国法律规定，职工及其所在企业必须按月缴纳医疗保险，支付总额不得低于员工薪资的8%。而城镇居民需缴纳的URBMI 费用低，2015年平均约为490 元/年［16］。由于个人对医保基金的贡献极低，URBMI 患者的自付比例通常比UEBMI 高。此外，尽管URBMI 和UEBMI 覆盖了几乎所有的居民，但并不是所有的抗肿瘤药物都包含在医保目录内，这意味着，即使患者有基本医疗保险，他们的医疗费用，特别是自付费用仍然很高。商业保险可以作为UEBMI 或URBMI 的补充，但在本研究中，有商业保险的患者极少，这可能与商业保险的价格高昂，以及保险公司在购买者年龄和身体状况设定了限制有关。

居住地距离医院远是患者拒绝治疗的独立相关因素之一。经济问题可能仍是潜在的原因。在韶关地区，居民人均可支配收入从三级医院所在市区向周边县、乡镇递减。除了经济问题，其他因素如缺乏陪护人员、交通不便利可能是重要原因。在许多西方国家，社区医疗中心可以为肿瘤患者提供医疗服务。而在我国，癌症治疗相关的手术、放化疗、靶向治疗等主要由三级医院提供，由于门诊费用必须自费，患者必须每月前往三级医院办理住院再进行评估及治疗，从而使医疗费用可以报销。因此，加强对二级医院培训和支援，允许门诊开展低风险治疗，减少其他不相关的住院医疗费用可能是解决方案。

本调查表明，鳞癌与抗肿瘤治疗的可接受性之间没有统计学上的联系，这缘于接受和拒绝治疗的鳞癌患者占比相似。显然，鳞癌患者拒绝治疗的比例更高，且有增加的趋势。就调查结果而言，放化疗是最不易被接受的治疗方案，而除放化疗之外，进展期鳞癌缺少其他治疗方案。目前广泛采用的紫杉醇或吉西他滨联合铂类的化疗方案不良事件相对频繁，这可能是鳞癌患者拒绝治疗比例高的原因。除了广泛的早癌筛查并手术切除外，似乎没有其他解决方案。在接受抗肿瘤治疗的患者中，完成一线标准治疗和后续维持治疗的患者比例，治疗方案是否为首选，而不是廉价的这些问题并没有纳入调查范围，因此现实只会更糟。值得庆幸的是，近2年来扩大了基本医疗保险报销药品目录，通过招标、谈判和集中采购等方式降低了药品价格，减少了患者自付费用［17］。这些措施对改善肿瘤患者治疗可接受性的程度尚待调查。

本文首次报告了前往粤北人民医院就诊肺癌患者的生存状况，研究显示由于社会人口学因素及临床因素的影响，诊断时早期病例少，放弃治疗的病例多，这些原因致使就诊的肺癌患者生存率过低。由于社会人口学因素影响肺癌患者预后，同样的情况在其他恶性肿瘤中也必然存在。为了实现医疗的公平性和改善肿瘤患者的预后，社会人口学因素和临床因素一样不容忽视。本研究也存在一定局限性，首先，由于不同地区存在人口结构、地理特征、经济发展水平等差异，单中心、回顾性研究有一定局限性。其次，除本研究纳入的研究因素外，其他因素如患者的性格、教育背景、治疗偏好等均可能影响患者对抗肿瘤治疗的依从性。第三，2018年以来，17 种纳入国家谈判品种的抗癌药物平均降价了56.7%［17］。然而，由于随访时间所限，2018年及以后的数据并未包括在这项研究中，这些数据可能会使结论存在一定的局限性。