自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病的脑电图特点

黄莉 李惠璐 龙友明 高聪 杨华才 刘思 杨容坤

广州医科大学附属第二医院神经内科（广州510260）

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病是一种以胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体为特异性标志物的自身免疫性脑膜脑脊髓炎。FANG等［1］在2016年首次发表了描述人类GFAP 星型细胞病的论文，与既往报道的犬坏死性脑膜脑炎相似［2-3］。由于星型胶质细胞内抗原定位特征，机制可能是GFAP 特异性细胞毒性T 细胞作为免疫应答的中心，而不是由GFAP-IgG直接致病［4］。近几年越来越多研究显示自身免疫性GFAP 星型细胞病并不罕见，其临床表现可有发热、头痛、亚急性脑病、视乳头炎、脊髓炎、共济失调等，也可能合并肿瘤，其临床特点、相关辅助检查、治疗及转归仍需不断探究。脑电图作为一种无创、安全、方便的检查，在协助自身免疫性脑炎的诊断和评估预后可发挥其不可代替的作用。目前国内外对GFAP 星型细胞病脑电图表现的报道相对较少。现收集广州医科大学附属第二医院自身免疫性GFAP 星型细胞病患者的临床和脑电图资料，旨在提高对该病的认识及诊治能力。

1 对象与方法

1.1 研究对象使用基于组织法及细胞法检测2014年4月至2019年6月在广州医科大学附属第二医院神经内科收集的960 份脑脊液和血清标本中，38例脑脊液中GFAP阳性患者，年龄18～72岁，男16 例，女22 例，收集相关临床资料。

1.2 研究方法对38 例患者的临床表现、脑脊液及血液的实验室检查、自身免疫抗体和肿瘤相关抗体检测、头颅磁共振成像、脑电图检查、治疗方法及预后等病历资料进行回顾性分析。收集到26 例患者的有效脑电图，随访3～12 个月，所有患者至少在患病期进行过1 次脑电图检查，多次复查者选取异常较为明显的脑电图形进行分析，对比病程不同时期、治疗前后患者脑电图情况。脑电图采用日本光电公司生产的EEG-1200c 型脑电图仪，氯化银柱状电极，采样频率为250 Hz，采取平均电极作用参考导联，敏感度为10 mV/mm，走纸速度为30 mm/s，滤波0.3～70 Hz。背景活动包括慢波（1～7 Hz）和α波（8～13 Hz），异常脑电图定义为背景活动异常、慢活动增加、出现癫痫样放电等，按程度不同可分为轻度、中度、重度异常脑电图。

2 结果

2.1 临床表现38 例患者中27 例患者亚急性起病，临床症状有发热14 例（36.8%），头痛16 例（42.1%）、头晕7例（18.4%）、癫痫发作5例（13.2%）、肢体乏力麻木20 例（52.6%）、排便障碍9 例（23.7%）、认知障碍5 例（13.2%）、精神行为异常3 例（7.9%）、意识障碍3 例（7.9%）、视力下降12 例（31.6%）、走路不稳6 例（15.8%），合并肿瘤2 例（5.3%）。

2.2 脑电图结果26例患者脑电图中，3例（11.5%）患者可见各导联弥漫性慢活动，5 例（19.2%）患者出现癫痫样放电，9 例（34.6%）患者出现散在慢波，9 例（34.6%）患者脑电图正常。3 例脑电图出现弥漫性慢活动患者中，2 例以头痛为主要表现，1 例以一侧肢体无力、认知障碍为主要表现。

2.3 脑电图和头MRI26 例患者中，头MRI 提示颅内病变20 例（76.9%），脊髓MR 异常信号16 例（61.5%）。20 例头MRI 有明确病灶患者，大部分患者（75%）脑电图异常。5 例癫痫样放电患者脑电图异常主要位于额颞区，头MRI 提示其中4 例患者病灶位于海马、颞区，1 例左侧额叶及右侧半卵圆中心多发病灶，脑电图异常部位与头MRI 病变区域基本相近。3 例患者出现尖波，1 例患者出现尖慢波，1 例患者出现尖棘波。其中1 例T2 flair 双侧海马异常信号，脑电图可见左额、左中后颞区见单个尖波，该患者3 个月后复查，脑电图正常，头MR 病灶消失；另1 例患者以头痛、发热、抽搐、下肢无力起病，头MR 提示脑内多发病灶，右侧颞叶、双侧额顶枕叶异常信号，并出现GFAP 星形细胞特征样影像学病变侧脑室旁发出的血管样线性强化，其脑电图记录得右颞区起始的右额、颞区尖棘慢活动，逐渐扩散至右侧半球5～7 Hz 低中幅θ节律，右侧半球14～18 Hz低中幅快节律，持续时间约100 s（图1）。4 例头MR 提示脑干病灶的脑电图患者，出现弥漫性慢活动1 例，其余3 例脑电图正常。胼胝体异常信号1 例，脑电图无明显异常。脊髓MR 异常信号，而头MR 无特异改变患者8 例，其中6 例（75%）患者脑电图正常，2 例（25%）患者出现散在慢波，表现为轻度异常脑电图。

2.4 治疗及疗效20 例患者使用糖皮质激素冲击治疗，10 例患者接受丙种球蛋白治疗，3 例患者接受免疫吸附治疗，2 例患者接受血浆置换治疗。治疗后16 例患者症状均有不同程度改善，1 例患者死亡，3 例患者病情没有明显好转。其中6 例患者病程内进行复查脑电图，3 例患者治疗3～12 个月后症状好转，复查脑电图好转，各导联慢活动减少。3 例复发患者脑电图均有不同程度加重，其中1 例复发患者脑脊液检测出GFAP 抗体合并抗NMDA 抗体，初次起病脑电图为广泛慢活动，半年后复发脑电图提示右后颞区多见散发尖化脑波同步出现，偶见于双侧颞区同步出现尖波形成（图2）；1 例各导联较多见短-中程慢活动患者，激素治疗3 个月后减量过程中复发，复查脑电图慢活动增加，各导联多见短-长程慢活动（图3）；1 例患者额、颞区出现尖棘波，背景弥漫性慢活动，治疗半月后，癫痫波消失，背景脑电图仍呈弥漫性慢活动。

3 讨论

图1 女54 岁，GFAP 星形细胞病患者，出现抽搐，头T2WI 提示右侧颞叶、双侧额顶枕叶异常信号，增强脑室旁放射样强化Fig.1 A 54-year-old female，diagnosed as GFAP astrocytopathy，had seizure，T2WI showed abnormal signals in the right temporal lobe and bilateral frontal parietal occipital lobe，with periventricular radial linear enhancement

图2 33 岁男性患者，GFAP 抗体合并抗NMDA 受体自身免疫脑炎患者，EEG 示各导联散在Theta 波及短程Theta 活动，右侧蝶骨及右后颞区多见散发尖化脑波同步出现Fig.2 A 33-year-old male，diagnosed as autoimmune encephalitis，with positive GFAP autoantibodies positive as well as NMDA-R，EEG showed theta activity，and scattered sharp waves appeared in the right sphenoid and posterior temporal area

自身免疫性GFAP 星型细胞病是近年新型自身免疫脑炎的研究热点，对于GFAP 星型胶质细胞病的临床特点还没有完全统一的定义。本报告的38 例GFAP 星型细胞病例均为对患者进行回顾性研究，排除其他已知因素，由组织法和/或细胞法检测GFAP 抗体阳性而确诊的。GFAP 星型细胞病常表现为脑炎和脊髓炎的症状，亚急性头痛为最常见临床症状［5］，其它常见症状还包括发热、癫痫发作、眩晕、共济失调、视力下降、肢体乏力、麻木、吞咽困难、构音障碍、失眠、反应迟钝等。影像学特点多样，病灶可分布于大脑半卵圆中心、基底节区、海马、脑干、脊髓等，部分患者出现病灶强化［6］。目前关于GFAP 星型细胞病的脑电图研究较少，本文有脑电图的26 例患者中，多数MRI 可见颅内病变及（或）脊髓病变，以脱髓鞘为主，部分伴有血管样线性强化。头MRI 有明确病灶患者，大部分患者脑电图异常；相反，仅脊髓MR 有病灶，而头MR 无特异改变的患者中，大部分患者脑电图正常，小部分脑电图表现为轻度异常，由此分析头MRI 异常及受累部位与脑电图特点有一定关联性。其中1 例脑电图出现弥漫性慢活动的患者以头痛为主要表现，MR 以颈胸段脊髓病灶为主，头MRI 病灶不明显，患者半年后复查头MRI 可见双侧脑室旁多发性脱髓鞘病灶。这例患者脑电图异常出现在头MRI 病灶发生之前，可能提示脑功能损伤可在疾病早期出现，而脑电图可作为疾病早期评估方法。脑电图这种弥漫性慢活动并非特异性表现，亦可见于脑炎或广泛性脑损害，但出现弥漫性混合慢波可能提示脑功能损害较重［7］。目前关于GFAP 星型细胞病脑电图特异性改变的研究报道较少。THEROUX［8］曾报道一例儿童GFAP星型细胞病的脑电图出现极端δ刷（extreme delta brush，EDB），该患儿抗NMDA 受体抗体阴性，且对类固醇反应欠佳。EDB 被认为是NMDA 受体抗体脑炎的特异性脑电图表现［9］，有关其出现的机制尚未明确，有报道一例复发癫痫患者的患者早期行脑电图时发现EDB，进一步行血清及脑脊液NMDAR 检测阳性得以确诊抗NMDAR 脑炎［10］。可见特异的脑电图表现可指导抗NMDAR脑炎的早期诊断。有研究发现［11］，抗体滴度高及出现EDB 的患者临床症状重，可出现昏迷、癫痫持续状态等，需及早监护治疗，有学者［12］提出脑电图特征性EDB 是抗NMDAR 脑炎严重程度的指标，提示预后不良。EDB 是NMDAR 脑炎特有的脑电图表现，抑或是重症自身免疫脑炎可出现的脑电图表现，值得进一步探索。本文1 例患者脑脊液中同时检测出GFAP 抗体和抗NMDA 抗体，该患者脑电图背景可见θ和δ多形性慢活动，而未见明确EDB 出现。26 例患者中，正常及轻度异常脑电图患者占多数（70%），均未出现极端δ刷等其他特异性脑电图改变，可能与脑电图监测时间较短、复查脑电图次数及病例数有关，仍需继续跟踪随访及记录新病例。

图3 44 岁男性患者，GFAP 自身免疫性星型细胞病患者，EEG 示各导联出现δ活动Fig.3 A 44-year-old male，diagnosed as GFAP astrocytopathy，EEG showed wide delta activity

GFAP星型细胞病目前的治疗方法和疗效都在观察阶段。早期研究发现，对于单相病程的GFAP星型细胞病患者，大剂量激素冲击治疗有效［1］，但部分患者随着激素剂量减少复发率增高。约20%～50%的患者有复发病程，需要更长时间的治疗，DUBEY［13］指出如患者对皮质类固醇缺乏反应时，应及时评估患者是否共存NMDA 受体或合并其他抗体或恶性肿瘤，合并肿瘤的自身免疫性脑炎患者建议及早切除原发肿瘤［14］。一些患者接受免疫抑制剂序贯治疗显示复发率减少，治疗难治性或反复复发病例使用的免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和环磷酰胺等。国内外报道的GFAP 星型细胞病对于免疫治疗预后有所不同，国外报道的大多数患者经治疗后均有一定程度的恢复［15］。本研究观察治疗前后患者脑电图改变，部分患者头MRI 和脑电图均有异常，经激素或免疫抑制剂治疗后头MR 病灶消失，脑电图正常或不同程度好转（66.7%）；也有复发患者复查脑电图出现新发异常痫样放电，提示脑电图改变与病情及预后密切有关。但收集例数较少，仍需对不同患者病情各阶段的脑电图进行收集分析。

GFAP 自身免疫性星型细胞病是一种新型的疾病，临床表现复杂，及时诊治对改善患者的预后相当重要。对于急性、亚急性起病的患者，以头痛、癫痫、肢体麻木乏力、行为异常等症状为主要临床表现出现时，需要考虑GFAP 星型细胞病的可能，应及时完善脑脊液抗体检测及头、脊髓磁共振检查。脑电图检查操作方便、无创且相对经济，异常脑电波形，尤其是特异性脑电图改变的发现，对临床诊断、评估病情具有重要作用。本研究样本量较小，脑电图改变仅采用描述性分析，发现可能的趋势而未行统计学分析，尚不能得出肯定结论，但为下一步研究方向提供了新思路。若明确诊断，目前可根据病情相应选择予以激素、丙种球蛋白、血浆置换、免疫吸附等治疗，视患者反应及时调整治疗方案，给予抗癫痫、降颅压等对症治疗可帮助患者减轻症状，适当改善预后。