宫颈癌患者血清Hmga1 CK19及CA125水平与病情严重程度的关系研究

康永军， 李 敏 ， 张晓慧， 李慧蓉

(安徽医科大学第一附属医院妇产科， 安徽 合肥 230022)

作为最常见的妇科恶性肿瘤之一，目前，我国宫颈癌(cervical cancer)的发生率和死亡率约占世界范围的30%。且随着国内广大女性生活方式、习惯的改变、工作生活压力的增大，以及性传播疾病的增加，宫颈病变筛查技术得到普及，宫颈癌的诊断率不断增加，且呈年轻化趋势[1]。宫颈癌是由多因素、多阶段逐渐发展的一个生物学过程，故及时诊断宫颈癌及评估病情严重程度对本病的预防与治疗至关重要。近年来，已陆续有研究[2,3]表明，高迁移率蛋白a1(high mobility protein a1，Hmga1)、细胞角蛋白(Cytokeratin，CK)19及糖类抗原(Carbohydrate antigen，CA)125等肿瘤标志物与宫颈癌的发生、发展有关，但对于评估其与病情严重程度相关性的研究尚较少，为此，本研究回顾性分析70例宫颈癌患者的临床资料，进一步明确血清中Hmga1、CK19及CA125水平与宫颈癌病情严重程度相关性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料：全部病例资料来源于2019年1月至2019年6月于我院确诊的70例宫颈癌患者(宫颈癌组)，年龄32～72(52.72±8.95)岁，体重42～65(55.00±6.76)kg，孕次0～4(2.27±0.45)次，KPS评分34～76(58.88±10.15)分，肿瘤直径0.8～8(4.25±0.89)cm，病理类型包括鳞癌47例、腺癌23例，国际妇产科联盟(International Federation of gynecology and obstetrics，FIGO)[4]确定的临床分期及分化程度包括Ⅰ期(Ia、Ⅰb)15例、Ⅱ期(Ⅱa、Ⅱb)24例、Ⅲ期(Ⅲa、Ⅲb)18例、Ⅳ期(Ⅳa、Ⅳb)13例以及高分化22例、中分化28例、低分化20例，其中伴淋巴结转移者28例。同时，收集同期在我院行妇科肿瘤筛查发现的40例宫颈高级别上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)患者(癌前病变组)及30例健康女性(对照组)的临床资料，癌前病变组患者年龄28～69(50.77±9.36)岁，体重44～64(54.54±8.17)kg，孕次0～4(2.33±0.58)次。对照组年龄26～72岁，平均(53.22±8.48)岁，体重42～65(56.05±8.27)kg，孕次0～4(2.50±0.84)次。宫颈癌组、癌前病变组及对照组在年龄、体重、孕次比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准：结合病史、临床表现、病理学检查结果确诊，以《妇产科诊断病理学》(2010年)[5]中CIN或宫颈癌相关诊断标准为诊断依据。

1.3病例纳入与排除标准：纳入标准：①符合相关诊断标准，为首次发病或确诊；②年龄>20岁；③入院前未接受相关药物治疗及放化疗干预；④临床资料、病历资料完整。排除标准：①预估存活时间<3个月；②合并其他妇科肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌等)及其他恶性肿瘤(如食管癌、肺癌、头颈部癌等)；③有肿瘤复发及新发癌证据；④确诊的急性生殖道炎症等相关疾病；⑤处于妊娠或哺乳期。

1.4血清指标检测方法:所有研究对象均抽取清晨空腹静脉血4mL，不抗凝，于室温下静置，2500转/min离心10min处理(B160A台式离心机离心半径为15cm)，分离血清。Immage800全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)进行检测，血清中Hmga1、CK19采用酶联免疫吸附法测定，CA125采用化学发光法测定，具体步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1各组血清中Hmga1、CK19及CA125水平比较：血清中Hmga1、CK19及CA125水平比较，宫颈癌组>癌前病变组>对照组，差异有显著性(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清Hmga1 CK19及CA125水平比较

2.2血清中Hmga1、CK19及CA125水平与病情严重程度的关系：宫颈癌组中，不同肿瘤直径、病理类型患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平无明显差异(P>0.05)，而临床分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期者，中低分化患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明显高于高分化者，伴淋巴结转移患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明显高于无转移者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 血清中Hmga1 CK19及CA125水平与病情严重程度的关系

3 讨 论

虽然近年来宫颈癌的早期筛查手段不断得到更新，如阴道镜、宫颈刮片及人乳头瘤病毒(HPV)DNA检测等，此病的早期诊断、预防及治疗均较以往大幅改善，但对于病情程度严重的患者而言，预后差异并未缩小，尤其是目前针对宫颈癌的常规手术及放化疗仍存在一定局限性，中晚期患者的5年生存率仍较低，预后不良的患者大多死于肿瘤复发、转移[6]。因此，寻找能够有效评估宫颈癌患者病情严重程度的手段对于确定针对性治疗方案、控制肿瘤进展及改善预后有重要意义。临床学者[7]认为，在肿瘤发展的早期，通常影像学还未能检出病灶或明确诊断时，血液中的部分肿瘤标志物如Hmga1、CK19、CA125等已有不同程度的改变。同时，鉴于CIN是一种与宫颈细胞浸润癌密切相关的癌前病变，本研究以CIN患者(癌前病变组)、健康女性(对照组)作为参照，分析宫颈癌患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平，结果显示血清中Hmga1、CK19及CA125水平比较，宫颈癌组>癌前病变组>对照组，差异有显著性，表明患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平显著升高可初步作为评估宫颈癌病情的血清指标。

Hmga1为非组蛋白的染色质相关蛋白之一，通常在分化成熟的正常组织中不表达或低表达，在胚胎发育与快速增长细胞中可见Hmga1高表达，而在肿瘤进展中，细胞恶性转化时Hmga1的表达进一步升高。文献[8]指出，Hmga1可通过多种途径调控肿瘤相关基因转录，与多种肿瘤的发生、发展及侵袭密切相关，如当敲除RNA片段中的HPV E6/E7时，Hmga1表达受到破坏，提示其与HPV的复制有相互促进作用。Akhter[9]等的试验应用免疫组化SP法检测发现Hmga1蛋白在宫颈癌中表达显著增高。谭文福[10]等的荟萃分析显示与健康对照组比较，宫颈癌组患者血清Hmga1蛋白水平明显升高，且与宫颈癌患者的FIGO分期、分化程度及淋巴结转移呈显著性相关。

CK蛋白是上皮细胞和上皮来源的恶性肿瘤细胞中间丝的组成成分，其起源于上皮细胞。CK蛋白以CK19的应用及研究最为广泛，作为存在于单层上皮及其起源的肿瘤细胞中的CK蛋白，CK19几乎可在所有上皮类肿瘤及部分非上皮类肿瘤中检出，而通常淋巴结中无CK19的表达。李英[11]等的研究应用具有较高灵敏度的qRT-PCR技术检测宫颈癌患者根治术术前、术后患者外周血CK19 mRNA表达情况，发现CK19 mRNA阳性表达与宫颈癌术前病理特征及高危因素相关，且术后30d CK19 mRNA阳性表达者均为术前阳性表达者，由此认为CK19可能作为预测宫颈癌复发转移、判断预后的指标。杨琳琳[12]等的分析结果发现血清中CK19 mRNA升高与宫颈癌患者肿瘤细胞深肌层浸润、盆腔淋巴结转移(P=0.031，0.027)相关。

CA125是一种与体腔上皮组织有关的表面糖蛋白，也是最初提取于卵巢癌细胞系的抗原，目前被认为是卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌等有诊断价值的肿瘤标志物之一，作为一种高分子糖蛋白，其主要分布于间皮细胞、米勒管上皮的健康细胞以及这些组织产生的肿瘤细胞表面，故属于膜抗原。郁平[13]等的报道得出卵巢癌患者血清CA125明显升高，分析原因认为随着肿瘤病灶体积的增大，病理分级增高，肌肉浸润加深以及逐渐发生转移，肿瘤细胞分裂生长活跃，促使肿瘤细胞播撒范围扩大，逐渐可转移其他组织，最终导致CA125分泌增加和体循环的CA125浓度升高。张蕾[14]等的报道显示CA125联合其他肿瘤标志物如鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原可提高宫颈癌的临床诊断效能。王金华[15]等的报道显示随着肿瘤脉管转移、肌层浸润深度的增加，宫颈癌患者血清中CA125阳性率越高，且血清CA125水平升高更易发生于已有淋巴结转移患者。

本研究进一步分析发现，宫颈癌组中，血清中Hmga1、CK19及CA125水平比较，Ⅲ～Ⅳ期患者明显高于Ⅰ～Ⅱ期者，中低分化患者明显高于高分化者，伴淋巴结转移患者明显高于无转移者，证实宫颈癌患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平与患者临床分期、分化程度、癌细胞转移密切相关，与上述报道相关论点一致，故临床筛查工作中可考虑将血清Hmga1、CK19及CA125纳入监测范围。