肝郁证与胃癌术后临床特征的关系及预后相关性研究

★ 吴辉渊（江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

胃癌是严重威胁人类健康的疾病之一，具有发病率高，死亡率高的特点，全球2018年胃癌排在全部恶性肿瘤的第5位，新发病例数约103万［1］。古代文献中无“胃癌”病名，根据临床表现及特征，可以归于“食痹”“伏梁”“胃积”“胃脘痛”“反胃”“噎隔”“虚劳”“积聚”等疾病范畴［2］。早期胃癌和局部进展期胃癌的主要治疗手段是手术切除［3］，中医药治疗是胃癌术后重要的治疗手段。肝气郁结是胃癌术后常见证型，本文通过统计肝郁证与胃癌术后临床特征的关系，并进一步分析其对胃癌预后的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 ①年龄在16～70岁；②胃癌切除术后，病理明确为胃腺癌、胃低粘附性癌；③未患其它器官组织恶性肿瘤；④无影响生存期的其它疾病；⑤无精神神经病症；⑥患者愿意接受随访观察，可评估无病生存期及总生存期。

1.2 病例排除标准 ①不符合纳入标准；②术后病理诊断为其它类型恶性肿瘤，包括胃神经内分泌肿瘤、胃恶性淋巴瘤、胃间质瘤；③合并其它种原发恶性肿瘤；④合并有其它严重疾病，如严重器官功能不全、急性冠脉综合征、脑血管意外、术后严重并发症等；⑤思维及理解障碍患者；⑥无其它影响肝脏疏泄功能的其它病症。

1.3 诊断标准 西医诊断参照《胃癌诊治规范》（2018年版）。TNM分期依据AJCC/UICC胃癌分期第8版。中医肝郁证诊断标准：参考陈家旭等［4］通过文献计量学研究得出的中医肝郁证证候诊断标准，包括以下7个要素：①精神抑郁；②胸胁作胀或痛；③烦躁易怒；④善太息；⑤胸闷；⑥口苦；⑦脉弦。同时具备4条或4条以上即可诊断。

1.4 研究方法

1.4.1 研究对象 2014年7月1 日—2019 年7月1日在江西中医药大学附属医院就诊的胃癌术后患者。

1.4.2 分组方法 本研究联合前瞻性与回顾性方法，按标准纳入80例胃癌患者通过中医辨证分为肝郁证组和无肝郁证组，与80例慢性胃炎患者比较肝郁证的分布差异。

1.4.3 资料采集与患者随访 采用门诊就诊、住院治疗和电话随访方式，记录各种可能影响术后复发转移和生存的各方面因素，包括：年龄、性别、学历、经济状况、手术方式、病理类型与分级、临床分期、每3～6个月复查腹部CT、腹部超声、胃镜、肿瘤标志物。截止日期为2019年7月1日或出现终点事件（无瘤生存期＜DFS＞为转移、复发，总生存期＜OS＞为患者死亡）。失访患者以最后一次随访时间作为删失数据日期。

1.4.4 统计学分析 统计学处理采用SPSS 20.0软件，计数资料采用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法，用Log-rank检验比较各因素间差异。多因素分析采用Cox比例风险模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌术后患者肝郁分布情况 80例胃癌术后患者中，有肝郁证者为54例，占67.5 %，明显高于慢性胃炎组的23.7 %（P＜0.000）。见表1。

表1 胃癌组与慢性胃炎组肝郁分布情况比较 例

2.2 肝郁与胃癌术后临床特征的关系 肝郁的发生与年龄（P=0.017）、性别（P=0.002）、TNM分期（P=0.017）、学历（P=0.003）、经济状况（P=0.031）有关，与分化程度（P=0.443）、病理类型（P=0.538）无关。见表2。

表2 肝郁与胃癌术后临床特征的关系 例/%

2.3 肝郁与胃癌术后预后的关系 肝郁证组1、3、5年无瘤生存率分别为68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于无肝郁组（P=0.023）。见表3。肝郁组1、3、5年总生存率分别为79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于无肝郁组（P=0.034）。见表4。

表3 无瘤生存率比较

表4 总生存率比较

2.4 影响胃癌术后预后的单因素分析 影响胃癌术后无瘤生存期（DFS）的因素有分期、组织学分级、经济状况、中医治疗及肝郁。影响胃癌术后总生存期（OS）的因素有组织学分级、分期、中医治疗及肝郁。见表5。

表5 影响胃癌术后无瘤生存期及总生存期的单因素分析

2.5 影响胃癌术后预后的多因素分析 将单因素分析有意义的因素进入COX比例风险模型分析显示：肝郁、中医治疗、经济状况是影响胃癌术后无瘤生存期的独立因素。见表6。肝郁、中医治疗、组织学分级是影响胃癌术后总生存期的独立因素。见表7。肝郁是胃癌术后无瘤生存期、总生存期的独立影响因素。见图1-2。

表6 影响胃癌术后DFS多因素分析

表7 影响胃癌术后0S多因素分析

图1 无瘤生存率比较

图2 总生存率比较

3 讨论

肝郁证是肝郁气滞证的简称，是指肝脏疏泄功能失常，导致气机郁滞所表现的临床证候。肝体阴用阳，肝的疏泄功能是肝脏最基本的生理机能之一。正如唐宗海《血证论》所述：“木之性主于疏泄。”调节情志、促进消化吸收功能、调控水液输布代谢等方面是肝主疏泄主要表现。肝、胃在生理功能上相互依存。《素问·宝命全形集》中“土需木疏，土得木而达”和《素问·经脉别论》中“食入于胃，散精于肝”，均指出肝的疏泄与胃的腐熟收纳功能之间的密切相关；病因病机方面，肝疏泄功能失常，肝气郁结，胃失和降，促使胃部疾病包括胃癌的发病。如《素问·通评虚实论》云：“膈塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也”，指明情志异常与膈塞发病的因果关系。

胃癌发病，常因情志不舒、饮食不节等，导致胃失和降，痰浊、气滞、血瘀、邪毒交阻于胃，积聚成块，发为胃癌病。发病以正虚为本，因虚致实，虚实夹杂，因此，在胃癌术后常出现2个及以上的相兼证型，肝郁证的相兼证型包括肝郁脾虚证、肝郁肾虚、肝胃不和证、肝郁胃热证、肝郁血瘀证、肝郁痰火、肝郁化火、肝郁痰湿等。在胃癌术后患者中，肝郁证是临床常见证型，陈皓等［5］统计215篇文献共得证型79个发现肝胃不和证频次明显高于其他证型。王非等［6］对48例胃癌术后患者观察发现，术后1年以肝胃不和为主。

肝郁证患者免疫功能明显减低，中医疏肝理气治疗可以调节患者免疫功能，达到治疗疾病的目的。杨冬花等［7］研究表明：肝气郁患者分子免疫及细胞功能显著异常，使用柴胡疏肝散治疗后能恢复正常。试验研究表明具有疏肝理气功能的新加良附方能诱导胃癌细胞发生凋亡，抑制肿瘤新生血管［8］。临床研究表明新加良附颗粒能改善进展期胃癌患者化疗时的临床症状及生活质量，并减轻化疗不良反应［9］。

本研究结果显示，高达67.5 %的胃癌术后患者有肝郁的表现，明显高于慢性胃炎组的23.7 %，提示胃癌术后患者肝郁证型多见。肝郁既是胃癌发病的病因，又是发病后病机转化的结果，出现肝郁后可进一步加重病情。胃癌肝郁的表现与年龄、性别、TNM分期、经济状况、学历有明显的相关性。提示低龄胃癌患者、女性、低学历、经济状况差、病情分期晚的患者更易出现肝郁的表现。胃癌患者出现肝郁证型，既是脏腑功能异常的表现，又与社会心理密切相关。因此胃癌尽早发现并手术切除，鼓励患者积极乐观的面对疾病意义重大。

本研究显示，肝郁组1、3、5年无瘤生存率分别为68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于无肝郁组（P=0.023），肝郁组1、3、5年总生存率分别为79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于无肝郁组（P=0.034）。提示肝郁型胃癌患者远期疗效明显低于无肝郁组患者。既往相关文献报道的数据相差较大，杨宝玉等［10］分析了胃癌术后338例患者的1年、3年、5年无瘤生存率分别为：79.0 %、53.0 %、44.7 %；1年、3年、5年总生存率分别为：95.0 %、65.3 %、53.0 %。与本研究相比较，无瘤生存率及总生存率均高于肝郁组，低于无肝郁组。在一定程度上提示肝郁证对胃癌术后预后的影响。

多因素分析显示，肝郁、中医治疗、经济状况是影响胃癌术后无瘤生存期的独立因素。肝郁、中医治疗、组织学分级是影响胃癌术后总生存期的独立因素。经济状况影响无瘤生存期但不影响总生存期，考虑经济状况差的胃癌术后患者发生肝郁证的概率更高，从而影响到无瘤生存期，中医药维持治疗有助于延长总生存期，中医药治疗费用低廉，经济状况不影响中医药的使用，下一步尚需更大规模的研究。胃癌术后患者通过中医治疗能明显改善预后。肝郁型胃癌术后患者无瘤生存期及总生存期缩短，因此在胃癌术后患者的中医药治疗过程中，应把疏肝解郁作为改善预后的首选治法。