环磷酰胺联合维生素D治疗狼疮性肾炎的效果及对肾小球滤过率的影响*

刘玲 汤艳华 刘炬

系统性红斑狼疮（SLE）是临床较为常见的一类全身多脏器受累及的自身免疫性结缔组织病[1-2]。狼疮性肾炎（LN）则是SLE 引起肾脏损害的主要并发症，以血尿、蛋白尿为主要临床表现，临床观察发现，约有30%患者早期会伴发肾功能异常，晚期患者因全身免疫异常造成人体多组织脏器损伤，严重者导致患者死亡[3-4]。目前LN 的常规治疗药物还是以环磷酰胺为主，环磷酰胺在治疗上可以通过调节免疫作用以达到控制与LN 相关炎症的目的，其治疗LN 能取得较好效果，且有研究发现LN 患者的维生素D 水平较健康人群明显降低[5-6]。因此，本研究旨在探讨环磷酰胺联合维生素D 治疗狼疮性肾炎的效果及对肾小球滤过率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年9 月-2019 年4 月于本院接受治疗的80 例LN 患者。诊断标准：患者明确诊断为SLE，同时表现出肾脏相关临床表现，如出现血尿、蛋白尿、水肿以及肾功能减退等，实验室检查存在24 h 尿蛋白总量持续≥0.5 g/d 或出现细胞管型等肾脏损害，肾脏病理活动性指标提示肾小球细胞增殖性改变或细胞性新月体等，即可诊断[7]。纳入标准：（1）符合上述诊断标准；（2）无高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病；（3）自愿参与研究。排除标准：（1）入组前3 个月内服用过激素或免疫抑制类药物以及与本研究相关药物；（2）合并有血管炎、类风湿性关节炎等其他类型的免疫系统疾病；（3）连续透析治疗2 周以上者。按照随机数字表法将患者分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用注射用环磷酰胺（生产厂家：江苏盛迪医药有限公司，批准文号：国药准字H20023036，规格：0.8 g）冲击治疗，0.5～1 g/m2，1 次/月，连续治疗6 个月。观察组在对照组治疗上联合使用维生素D 滴剂（生产厂家：国药控股星鲨制药有限公司，批准文号：国药准字H35021450），规格：400 IU，口服800 IU/d，连续治疗6 个月。

1.3 观察指标与判定标准 （1）肾功能相关指标。采用全自动尿液分析仪测定两组治疗前后的24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）和尿素氮水平（BUN）；采用西门子Advia1800 全自动生化分析仪分析两组治疗前后估算的肾小球滤过率（eGFR）。（2）SLEDAI 评分。主要对21 项症状进行评分，总分≥15 分为重度活动，10～14 分为中度活动，5～9 分轻度活动，0～4 分基本无活动。（3）临床疗效。主要症状和体征改善≥70%，24 h Upro≤0.3 g，肾功能恢复正常为痊愈；主要症状和体征改善≥40%，24 h Upro≤1 g，肾功能有所改善为有效；主要症状和体征改善＜40%，24 h Upro 未达到有效标准，肾功能没有变化为无效[8]。总有效=痊愈+有效。（4）两组不良反应发生情况，包括胃肠反应及肺部感染等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男23 例，女17 例；年龄20～59 岁，平均（38.33±5.45）岁。对照组男22 例，女18 例；年龄19～58 岁，平均（37.21±5.21）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后肾功能相关指标比较 治疗前，两组24 h Upro、BUN 及eGFR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组24 h Upro 与BUN 均低于对照组，且eGFR 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肾功能相关指标比较（）

表1 两组治疗前后肾功能相关指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组治疗前后SLEDAI 评分比较 治疗前，两组SLEDAI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组SLEDAI 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.588，P=0.032），见表3。

表2 两组患者治疗前后的SLEDAI评分比较[分，（）]

表2 两组患者治疗前后的SLEDAI评分比较[分，（）]

表3 两组临床疗效比较 例（%）

2.5 两组不良反应发生情况 在治疗过程中，对照组发生2 例胃肠道反应，1 例肺部感染；观察组发生2 例胃肠反应，经对症处理后，症状均消失。

3 讨论

在肾病风湿治疗领域，LN 是一种由免疫复合物介导的全身免疫性炎症，也是导致SLE 患者死亡的主要原因之一，其发生和发展是免疫调节之间相互作用的结果[9-10]。LN 患者主要临床表现为血尿、大量蛋白尿以及早期肾功能不全等肾脏损害症状。目前临床针对LN 患者多建议采用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物治疗，以改善肾炎症状，同时控制SLE 疾病活动度，而肾脏相关疾病多与维生素D 缺乏密切相关，因此寻求更有效的治疗方式将有助于改善患者预后[11-12]。

现代医学证实，LN 发病机制多与细胞免疫有关，浆细胞所产生的多种自身抗体，能跟机体中自体抗原相结合，形成的免疫复合物沉积在肾脏组织，激活补体旁路途径，使得多种促炎细胞聚集于肾脏，促炎细胞所释放的大量细胞因子最终导致肾脏的损害[13-14]。环磷酰胺能够减少嘌呤的生成，进而使淋巴细胞的增生和分裂受到影响，最终去除免疫复合物沉积或抑制免疫反应，已达到治疗LN 的目的。维生素D 是一种甾体类激素，其受体广泛分布在多种组织细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T、B 淋巴细胞上[15-16]。维生素D与受体结合，参与机体的免疫调节[17]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率为87.5%高于对照组的67.5%（P＜0.05），说明维生素D 能够有效提高环磷酰胺对LN 患者的临床疗效。

袁毅[18]研究发现，LN 患者肾脏组织中的内皮细胞、系膜细胞、足细胞和肾小管上皮细胞的自噬体计数明显高于正常健康人，且足细胞尤其明显。足细胞是高度专门化的上皮细胞，其裂隙膜是肾小球滤过屏障的重要部分[19-20]。足细胞损伤引起的足突消失与蛋白尿发生有关。维生素D 能通过自噬途径参与自身抗体导致的足细胞损伤的修复过程，补充维生素D 能减少自噬相关蛋白的表达，进而缓解足细胞的损伤，防止肾脏受累，进而使肾功能得到有效恢复。本研究结果显示，治疗后，观察组24 h Upro、BUN 及SLEDAI 评分均低于对照组，且eGFR 高于对照组（P＜0.05），提示环磷酰胺联合维生素D 能有效改善肾脏功能、更有效控制SLE 的疾病活动度。

综上所述，环磷酰胺联合维生素D 能有效改善LN 患者的肾功能，同时降低SLE 的疾病活动度，提高临床疗效，具有良好的临床应用价值。