老年垂体大腺瘤合并医源性库欣综合征、继发性肾上腺皮质功能减退症1 例报告与反思

李 佳，陈炯镇，朱凯旋

中国人民解放军南部战区总医院 内分泌科，广东广州 510010

1 病例资料患者何某，女性，74 岁，因“反复 双下肢乏力伴呕吐6 年余，加重伴软瘫1 年”于2019 年7 月25 日入住我科。患者于2013 年起无明显诱因出现双下肢乏力，发作时自觉眩晕，伴呕吐，睁眼时感视物旋转，无畏寒发热、腹痛腹泻、胸闷胸痛，伴咳嗽、咯痰，遂至我院呼吸内科就诊，当时胸片提示左下肺渗出灶。电解质提示：血钾3.4 mmol/L，血 钠117 mmol/L，血 氯79 mmol/L，诊断为“1.左下肺炎；2.颈椎骨质增生(轻度)；3.电解质紊乱(低钾、低钠、低氯)”，予抗感染、护胃、补充电解质、改善循环等治疗后好转出院。出院后患者长期自觉乏力，间断性出现双下肢无力，于当地医院查提示血钾偏低，考虑低钾血症，予补钾治疗后症状好转。近1 年患者自觉乏力症状较前加重，曾出现1 次双下肢无力，随后全身软瘫，口齿不清，意识模糊，伴寒战、呕吐胃内容物等，患者家属送其至当地医院就诊，予对症治疗(具体不详)后好转。既往高血压多年，长期口服“替米沙坦”降压治疗，血压控制理想。长期关节疼痛史，自行口服“止痛药”多年。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏78/min，呼吸20 次/min，血压176/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面稍红而圆，皮肤菲薄，未见紫纹、色素沉着，腹部饱满，双下肢无水肿。检查回报：血钠144 mmol/L、血氯105 mmol/L、血钾3.2 mmol/L，空腹血糖4.5 mmol/L，糖化血红蛋白5.4%，皮质醇(8：00 am)12.80 nmol/L(参考值：171 ～ 536)、(16：00 pm)6.57 nmol/L(参考值：64 ～ 327)、(24：00 pm)5.38 nmol/L(参考值：＜16：00 水平)；促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00 am)1.810 pmol/L( 参考 值：1.6 ～ 13.9)、(16：00 pm)1.610 pmol/L、(24：00 pm)1.620 pmol/L，游离甲状腺激素7.92 pmol/L(参考值：12 ～ 22)，促甲状腺素2.86 mIU/L(参考值：0.27 ～ 4.2)。骨密度提示：腰椎L1 ～ 4 T 值-3.2，左股骨颈T 值-1.8，符合骨质疏松。根据结果提示患者皮质醇水平明显被抑制，ACTH 未见升高，结合患者院外因腰腿痛、长期“止痛药”服用史，考虑其中含有糖皮质激素而引起医源性库欣综合征、继发性肾上腺皮质功能减退，遂予小剂量氢化可的松静脉输注，同时辅以补钾、降压、护胃等对症治疗，患者体力、精神、食欲逐渐好转。后查房时再次仔细询问患者病史，患者诉说初次出现双下肢乏力、呕吐等不适时尚未服用“止痛药”及其他含有糖皮质激素激素药物，遂予完善垂体磁共振检查，结果提示：蝶鞍扩大，其内见一大小不规则形占位性病变影，边界清楚，大小约2.6 cm×2.0 cm×2.0 cm，信号均匀，呈长T1 长T2 信号，增强扫描边缘见轻度强化，内部未见强化；鞍底下陷，病变向下突入蝶窦，向上突入鞍上池可见束腰征，视交叉受压上抬，垂体柄显示欠清；双侧海绵窦稍受压外移，双侧颈内动脉留空效应存在；印象：鞍区占位，考虑垂体瘤囊变(图1B)。进一步完善性激素六项检查：泌乳素100.58 μg/L(参考值：2.74 ～ 26.72)，雌二醇＜73 pmol/L(参考值：88 ～ 418)，孕酮＜0.35 nmol/L(参考值：0.25 ～2.48)，睾酮＜0.35 nmol/L(参考值：0.35 ～ 2.6)，促黄体生成素＜0.2 IU/L(参考值：10.87 ～ 58.64)，促卵泡刺激素1.8 IU/L(参考值：16.74 ～ 113.59)，视野检查发现双视野颞侧偏盲，考虑视交叉受侵犯，此时患者方承认长期有视野缺失，但以为年龄相关视力下降一直未予重视。重新阅读患者2013 年初次就诊时的头颅磁共振影像(图1A)，发现当时垂体已有占位性病变，但因当时关注颅脑病变，未留意垂体，瘤体未能及时发现。请神经外科会诊，建议手术治疗，患者因自身年龄大，且垂体瘤考虑为无功能大腺瘤，拒绝行手术治疗，遂予氢化可的松替代联合补钾治疗，乏力症状明显改善后出院。院外继续小剂量泼尼松替代治疗，联合补钾、补充钙剂等，2020 年1 月20 日复查电解质均在正常范围，垂体磁共振(图1C)提示垂体瘤未见变化，精神、体力、食欲正常，用药同前，嘱门诊定期复查。

图 1 颅脑及垂体磁共振成像结果A：2013 年11 月27 日； B：2019年7月27日； C：2020年1月20日

2 讨论上述为我院收治的1 例老年继发性肾上腺皮质功能减退患者，院外因长期反复乏力、呕吐误诊为低钾血症，补钾治疗症状反复，其后至我院经初步询问病史考虑为长期服用治疗腰腿疼痛的“止痛药”含有糖皮质激素引起的医源性库欣综合征、继发性肾上腺皮质功能减退症，后仔细分析发病时间与服药时间不符合，完善垂体磁共振、性激素、视野检查后最终确诊为垂体无功能大腺瘤、部分性垂体功能低下、继发性肾上腺皮质功能、性腺功能减退症合并医源性库欣综合征。而该患者的诊治过程实际上也反映了当前老年人皮质功能减退症的诊治现状。

慢性肾上腺皮质功能不全分为原发性和继发性两种。原发性肾上腺皮质功能不全又称为Addison 病，是由于自身免疫、感染等原因破坏了双侧肾上腺皮质的绝大部分而引起皮质激素分泌不足，血皮质醇降低合并血浆ACTH 值升高被认为是诊断Addison 病最重要的指标[1]。而继发性皮质功能不全，无论是下丘脑-垂体病变还是不恰当使用肾上腺皮质激素，都会直接或间接抑制下丘脑合成促肾上腺激素释放激素，因此ACTH 通常都会减少，还常伴有生长激素、甲状腺激素、性激素低下相关症状[2]。而老年人的慢性皮质功能减退症以继发性肾上腺皮质功能减退为主，主要表现为食欲不振、嗜睡、疲乏无力等非特异性的消化道、精神神经症状[3]。由于症状体征不典型，临床上往往容易被误诊。以本文患者为例，患者主诉反复双下肢乏力、呕吐已有6 年余，但初诊医师由于当时的呼吸道症状而忽略乏力等主诉，仅归咎于感染相关的电解质紊乱，其后多次于基层医院就诊也仅给予补钾等对症治疗，并未关注患者的皮质激素水平，其结果必然只是治标不治本。

本例患者于我院初次采集病史时自诉因关节疼痛长期口服“止痛药”治疗，故我们首先考虑医源性库欣综合征继发的肾上腺皮质功能减退症。对于继发性皮质功能不全来说，院外不恰当地使用糖皮质激素是其重要原因之一[4]。且由于糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗休克及免疫抑制等作用，加上其低廉的药物价格，往往容易被滥用，这种情况在基层及社区医院更为常见。一项关于基层卫生院对于糖皮质激素的使用调查显示，基层医疗单位对于糖皮质激素的使用指征除了常见的发热、阻塞性肺疾病外，还包括腰、腿痛患者的止痛治疗[5]。

另一方面，引起继发性皮质功能减退的常见原因还包括下丘脑-垂体肿瘤，通常与肿瘤生长压迫正常垂体组织或手术或放射治疗引起的垂体功能减退有关[6]。根据垂体瘤的大小依次分为垂体微腺瘤(肿瘤直径＜1 cm)、大腺瘤(肿瘤直径1 ～4 cm)、巨大腺瘤(直径≥4 cm)。根据肿瘤是否分泌垂体前叶激素分为功能性垂体腺瘤和无功能垂体腺瘤，无功能垂体腺瘤通常表现为因瘤体增大压迫邻近正常垂体组织，引起相应激素分泌减少症，有文献报道无功能垂体腺瘤引起的肾上腺皮质功能减退的发生率为25.9% ～ 36%[7-8]；垂体周围组织受压造成头痛、视力减退、视野缺损与动眼神经麻痹等。根据国内某医院对509 例垂体瘤病例的研究，因肿瘤的压迫症状如视力减退、视野缺损、头痛等原因就诊的病例占84.68%[9]。其中视野缺损更是诊断无功能垂体腺瘤的典型症状，有47.37%的无功能腺瘤患者以视野缺损为首发症状就诊眼科[10]。以该患者为例，实际上也存在视野缺失这一典型症状，但由于患者以为与年龄相关，长期未予重视，同时初次采集病史过程中并未详细检查视野，导致诊断延误。该病例迷惑我们诊断的部分还包括垂体腺瘤的压迫症状通常受损的激素轴顺序依次为性腺、甲状腺、肾上腺，在鉴别患者乏力病因之初，我们完善了甲状腺功能及皮质激素检查，甲状腺功能未见明显异常，仅提示病态甲状腺综合征，这在老年人中并不少见；而医源性库欣综合征由于长时间外源性激素使用可以抑制垂体ACTH 细胞释放ACTH，故ACTH 可以处于正常下限或低于下限。因此结合病史，该病例最初并未考虑垂体压迫症状，而考虑医源性库欣综合征合并继发性肾上腺皮质功能减退症。一般垂体瘤出现压迫症状，引起继发性垂体功能低下，尤其大腺瘤向鞍上扩展直接侵犯下丘脑视上核、室旁核分泌过多抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，多合并低钠血症[11]。除大腺瘤直接侵犯下丘脑引起ADH 分泌增多之外，如腺瘤压迫影响丘脑前部渗透压感受器，当血钠下降、继而渗透压下降时不能反馈抑制ADH 分泌，也会引起低钠血症；垂体瘤压迫正常垂体组织，引起继发性肾上腺皮质功能不全，ACTH 分泌减少，造成垂体前后叶ACTH/ADH 平衡失调，导致水潴留、低钠血症；肾上腺皮质功能不全导致食欲下降、恶心、呕吐等消化道症状，钠摄入不足，加重低钠血症[12]；而老年人本身由于脑组织结构退行性病变导致ADH分泌的负反馈调节功能减退，也使老年人相较于年轻人更容易合并低钠血症。文献亦报道[13-14]，老年人合并不明原因的低钠血症，尤其是补钠治疗低钠血症难以纠正者，要考虑垂体大腺瘤的可能。而该患者由于院外不恰当服用糖皮质激素，保钠排钾，故表现为反复低钾血症，而低钠血症不典型。

同时泌乳素水平的升高引起了我们的关注，在垂体磁共振的复查及既往结果重读后，考虑垂体大腺瘤鞍上生长压迫垂体柄，而减弱下丘脑多巴胺能神经元对垂体泌乳素细胞的抑制作用，导致泌乳素分泌增多，又称为垂体柄效应[15]，并非泌乳素瘤，此处也容易混淆。

对于无功能垂体腺瘤合并肾上腺皮质功能减退患者，及时手术对于症状缓解有着明显疗效。伴有皮质功能减退患者术前应先补充激素，补充量根据病人的临床症状、体征和24 h 尿游离皮质醇水平决定。皮质醇低下明显者术后应延长补充激素时间，往往需要补充半年以上[16]。本例患者由于年龄较大拒绝手术治疗，仅接受激素替代及电解质补充等对症处理。实际上目前外科的观点认为，高龄并不是老年无功能性垂体腺瘤的绝对禁忌证，只要病人一般情况稳定，同时充分做好术前评估及准备，经鼻蝶窦入路手术是安全且有效的治疗方式[17-18]。

该患者自2013 年出现症状，到2019 年明确诊断，期间先后出现乏力、恶心、呕吐、软瘫、头晕头痛等症状，依次因低钾血症、低钠血症、腰腿疼痛(服用含糖皮质激素的“止痛药”)、医源性库欣综合征、继发性肾上腺皮质功能低下行对症治疗，直到反复追问、明确发病时间轴，进一步完善垂体磁共振、性激素、视野等检查，最终明确诊断垂体无功能大腺瘤、继发性肾上腺皮质功能减退症合并医源性库欣综合征、低钾血症。糖皮质激素的止痛治疗一度迷惑了我们的诊断，但也在一定程度上改善了皮质功能不全的症状，纠正了低钠血症。通过回顾文献，我们发现在老年人群中继发性肾上腺皮质功能不全较青中年人更加常见[19-21]；相较于一般人群的垂体瘤引起肾上腺皮质功能不全的发病率25.9% ～ 36%，60 岁以上老年人垂体瘤引起肾上腺皮质功能不全的发病率可高达45% ～ 69%[21-22]；同时由于老年人年龄相关的功能下降、食欲减退、视力降低，使得垂体瘤的压迫症状更容易被忽视；而正因为其症状不典型、病程更长，在老年人群中，垂体大腺瘤较微腺瘤更常见[23]。

通过该例老年无功能垂体大腺瘤、垂体功能不全合并医源性库欣综合征的病例回顾，一方面，对于临床上我们常遇到的主诉乏力、纳差等不典型症状的老年患者，除了对症治疗外，更应深入思考患者症状、体征的具体病因，避免漏诊、误诊而延误患者的治疗及预后；另一方面，在临床接诊过程中重视病史采集及查体，不仅是为掌握病人疾病的发生、发展和转归，从而有效地治疗病患，更体现了医生对医学自然科学与医学人文科学关系的领悟与把握[24]。