早期乳腺癌保乳手术联合术中放射治疗的中期疗效观察

王 派，刘 蕾，张艳君，王建东，郑一琼，朱芸生，马 林，刘 梅，程流泉，李席如

1 解放军总医院第一医学中心 普通外科乳腺专病中心，北京 100853；2 天津医科大学肿瘤医院 乳腺三科，天津 300060；3 解放军总医院第一医学中心 放疗科，北京 100853；4 解放军总医院第一医学中心 病理科，北京 100853；5 解放军总医院第一医学中心 放射科，北京 100853

保乳手术是治疗早期乳腺癌的一种常规手术治疗方法，其原则是在兼顾美容效果的前提下完整切除原发肿瘤。保乳手术需常规结合放疗，放疗可提高保乳术后局部控制率，降低局部复发风险[1]。近年来，术中放疗作为一种新的放疗方法，越来越多地应用于各种肿瘤手术，它具有治疗时间短、定位治疗目标准确、生物效应高等优势[2]。20 世纪90 年代末，术中放疗开始应用于乳腺癌的临床实验研究，目前国内外关于术中放疗研究都是在有限的随访期内进行的，迄今有两项主要的全剂量术中放疗研究，分别为ELIOT(Electron Intra Operative Radiation Therapy) 和TARGIT(TARGeted Intraoperative radio Therapy)。国内关于术中放疗的临床研究开展比较晚，仍没有大样本、长期随访的相关随机对照临床数据。术中放疗除了在早期乳腺癌中应用，在多种其他部位的肿瘤中也都有应用，如结直肠癌、直肠癌，腹膜后肉瘤、选择性的妇科和泌尿生殖系统恶性肿瘤等[3-6]。本研究对在解放军总医院第一医学中心接受保乳手术联合术中放疗患者进行中远期随访观察，评估术中放疗在早期乳腺癌治疗中的临床疗效、不良事件及美容效果。

资料和方法

1 资料 选取解放军总医院第一医学中心2008年11 月- 2012 年3 月收治的63 例接受保乳手术联合术中放疗的早期乳腺癌患者临床资料。患者均为女性，年龄为27 ～ 67 岁，中位年龄44.6 岁。至2019 年3 月，中位随访时间102(80 ～ 120)个月。乳腺癌TNM 分期按照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC) 乳 腺癌分期标准(第8 版，2016)进行，分子分型参照St.Gallen 2017 会议标准进行。患者的一般临床特征见表1。

1)保乳手术患者纳入标准：①粗针穿刺或术中冰冻病理确诊为乳腺癌；②年龄小于70 岁；③无远处转移病灶且未合并其他严重器质性病变，满足治疗耐受性要求；④完整的影像学检查，包括乳腺钼靶摄片检查、乳腺B 超检查和乳腺核磁检查证实肿瘤单发。所有患者均签署知情同意书。

2)患者排除标准：①妊娠早中期及哺乳期；②影像学证实不同象限有2 个或2 个以上原发肿瘤，或乳房内可见弥散性恶性微钙化征象；③既往有乳房或者胸壁放射治疗史，或放射治疗禁忌；④多次取材后切缘仍为阳性；⑤存在相关系统性疾病，不能耐受放疗故不能接受保乳治疗；⑥肿瘤较大并不是保乳治疗的绝对禁忌证，但是当乳房较小而肿瘤较大时，考虑到完整切除肿瘤可能引起乳房严重变形；⑦较大或者下垂的乳房放疗后产生不良反应的机会较大，亦为保乳手术联合术中放疗的相对禁忌证。

表1 乳腺癌患者临床基本特征Tab. 1 General clinical characteristics of the patients with early breast cancer

2 手术方法 所有患者均接受保乳手术及前哨淋巴结活检术。保乳手术肿瘤扩大切除范围为肿瘤及其边缘向外1 ～ 2 cm 组织。前哨淋巴结活检采用亚甲蓝单示踪法进行，术中送检快速冰冻病理化验，阴性则不清扫腋窝淋巴结，阳性则行腋窝淋巴结清扫术。对于术中前哨淋巴结冰冻病理阴性、术后石蜡病理阳性患者，二次手术补行腋窝淋巴结清扫。

3 术中放疗方法 应用Mobetron 1000 移动式电子束术中放疗系统。术中放疗方式的选择依据术前病理诊断。对于术前穿刺病理确诊患者，术中对包括肿瘤在内的区域进行扩大照射；术前无病理确诊患者，待肿物切检冰冻病理确诊后，对瘤床及周围组织进行照射。根据肿瘤大小及照射范围选择限光筒直径，确保90%的处方剂量能够覆盖肿瘤周围2 ～ 3 cm 及其下方1 cm 范围的正常组织。术中放疗剂量的选择根据前哨淋巴结冰冻病理报告。若前哨淋巴结活检阳性或年龄小于35 岁，则术中单次照射8 Gy 作为瘤床补量剂量，术后再行50 Gy/25 F 的全乳外部照射；若前哨淋巴结活检阴性，则术中一次性照射15 ～ 20 Gy 根治性剂量，术后不再进行全乳照射。照射剂量率10 Gy/min。放疗设备通过手术室外隔间的控制面板进行操作。依据以上治疗标准，63 例中有45 例接受了根治剂量，18 例接受了瘤床补量剂量、术后再行全乳外照射治疗。

4 辅助治疗及随访评估 术后辅助治疗方案依据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南规范进行。采用电话随访方式，随访时间为术后第1、3、6、12 个月，以及之后的每3 ～ 6 个月，随访截止至2019 年3月。随访主要内容为患者复发转移及死亡，并根据患者接受的放疗剂量分别统计术后不良事件发生情况及美容效果等。采用美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)的放射性损伤分级标准[7]，评价患者的急性及晚期放射性损伤程度，并以美容等级量表评价美容效果。美容效果分为4 个等级：优，患侧乳房大小、形状与健侧乳房无差异或只有微小差异；良，患侧乳房大小、形状与健侧乳房存在轻度差异；一般，患侧乳房大小、形状与健侧乳房存在明显差异；差，患侧乳腺存在严重的畸形[8]。

5 统计学方法 应用SPSS Statistics 20.0 软件进行统计分析，计数资料以例数及率描述，比较采用χ2检验和精确概率检验。此外，生存等时间队列资料建立Kaplan-Meier 乘积限生存曲线。P ＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者随访情况 中位随访时间102(80 ～ 120)个月。63 例中2 例分别于术后3 年及术后5 年出现局部复发；3 例分别于术后6 个月、术后5 年及术后8 年发生腹股沟淋巴结、骨、肝及同侧腋窝淋巴结转移。截止至随访结束，无患者因乳腺癌死亡，1 例于术后2 年因第二原发血液系统肿瘤死亡。患者总生存率98.4%，无瘤生存率90.5%，见图1及图2。

图 1 63例早期乳腺癌患者行保乳手术联合术中放疗后总生存曲线Fig. 1 Overall survival curve of 63 patients with early breast cancer after breast-conserving surgery combined with intraoperative radiotherapy

图 2 63例早期乳腺癌患者行保乳手术联合术中放疗后无瘤生存曲线Fig. 2 Tumor-free survival curve of 63 patients with early breast cancer after breast-conserving surgery combined with intraoperative radiotherapy

2 放疗相关不良事件 63 例中，10 例(15.9%)出现手术部位局部硬化，5 例(7.9%)出现皮肤颜色改变，16 例(25.4%)出现手术部位疼痛，7 例(11.1%)出现I 级放射性肺损伤，临床表现为放射相关性胸闷气短及肺纤维化，其中有1 例为接受8 Gy 瘤床补量剂量+术后放疗患者，另外6 例接受根治剂量。接受根治剂量与接收瘤床补量+术后放疗患者放射性肺损伤发生率分别为13.3%(6/45)和5.6%(1/18)，差异无统计学意义(P=0.662，精确概率检验)。

3 美容效果 除2 例由于局部复发再次接受乳腺癌改良根治术外，剩余61 例美容效果均达到优良水平。接受根治剂量患者美容效果达到优良的比例为83.7%(36/43)，接收瘤床补量+术后放疗患者为72.2%(13/18)，两组美容效果差异无统计学意义(P=0.313，精确概率检验)。

讨 论

20 世纪90 年代末，术中放疗开始用于乳腺癌的临床试验。术中放疗可以迅速消除肿瘤细胞的活性，减缓残留肿瘤细胞的增殖和生长，并且可能有益于改变肿瘤床的微环境，降低促肿瘤细胞因子的浓度，抑制肿瘤复发[9]。目前，最新指南要求对于乳腺癌，术中放疗作为单一疗法应仅用于前瞻性研究[10]。国内外对早期乳腺癌的保乳手术联合术中放疗进行了大量的临床研究，对乳腺癌的局部复发率、远处转移率、存活率、不良反应和美容效果均进行了短期和长期随访研究，初步证实了术中放疗具有良好的局部控制作用及美容效果，并且与传统放疗相比，术中放疗具有更经济，耗时更少等优点[11]。

目前两项最大的全计量术中放疗研究分别为ELIOT(Electron Intra Operative Radiation Therapy)和TARGIT(TARGeted Intraoperative radio Therapy)，中位随访时间分别为2.5 年和5.8 年，初步结果显示，在局部控制率方面，术中放疗的效果与全乳房照射的效果相当[12-14]。术中放疗在中国的临床研究相对较晚，目前尚无大样本、长期随访相关的临床资料。郑州大学附属医院进行的中位随访时间为40 个月的研究显示术中放疗的复发率低，晚期放射毒性低，美容效果好，该结果初步证实术中放疗对于中国部分早期乳腺癌患者可能是一种合适的治疗方法[15]。一项来自美国国立癌症研究所(Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)数据库的研究表明，在早期乳腺癌的短期随访研究中，术中放疗与全乳外照射放疗在总生存时间与癌症特异性生存方面并无大差异[16]。一项评估10 年长期局部控制及生存率的研究显示，尽管接受保乳手术联合术中放疗患者具有较高的局部复发率，但是在长期随访中，这部分患者总体生存率良好[17]。

目前，保乳手术联合术后放疗是治疗早期乳腺癌公认的治疗方式，国外几项对比保乳手术联合术后放疗与术中放疗的临床研究显示，保乳手术联合术后放疗可以达到90.9% ～ 96.9.%的生存率，而保乳手术联合术中放疗可达到95.8% ～ 96.8%的生存率，说明保乳手术联合术中放疗在生存率方面与传统术后放疗方式并无较大差异。保乳手术联合术后放疗的复发率为0.4% ～ 4.3%，而保乳手术联合术中放疗的复发率为0 ～ 4.4%，说明保乳手术联合术中放疗在复发率方面与传统术后放疗方式并无较大差异[18-21]。在本研究中，中位随访时间112 个月时的总生存率为98.4%，复发率为3.2%，与国外研究结果相似，可以看出早期乳腺癌保乳手术联合术中放疗能够达到较好的长期疗效，患者整体生存率较高，局部复发率及远处转移率较低。

目前研究报道的乳腺癌保乳手术联合术中放疗后的生存率达到87% ～ 99.8%，其较高的生存率可能与目前的临床研究随访时间存在一定的相关性，而长期的生存率研究结果还需要进一步的随访研究。早期乳腺癌患者进行保乳手术联合术中放疗和传统的保乳手术联合术后放疗相比，局部复发率无明显差异，多数研究对患者术后的随访时间有限，保乳手术联合术中放疗对局部复发率的影响还需要进行更长期的随访研究。

不良事件方面，一项单中心回顾性研究结果显示，术中放疗长期3 级毒性反应率为1.1%，局部纤维化的危险因素是外部放射疗法，初步证实术中放疗具有较低的毒性反应率，可作为治疗早期乳腺癌的一种选择[20]。本研究结果显示，保乳手术联合术中放疗出现放射性肺损伤发生率较低，均为Ⅰ级放射性肺损伤，症状较轻，其他放射相关并发症发生率，如纤维化、硬化、皮肤颜色改变等均较保乳手术联合术后放疗低，可能与术中放疗能够直接照射靶向组织而避免皮肤照射等原因相关。接受术中放疗的患者对术后乳房的完整性和美观性均比较满意，该结果与国外研究结果相同。通过对放射剂量的比较，应用根治剂量与应用瘤床补量剂量和术后放疗的患者出现放射性肺损伤的发生率无明显差异，说明了术中放疗具有较低的毒性，与常规术后放疗患者相比并不会增加放射性损伤的风险。

对于美容效果的评估，Kraus-Tiefenbacher 等[21]对78 例行术中放疗的早期乳腺癌患者进行了6 个月的短期随访，乳房美容效果优为90%，良为5% ～10%，一般为2%，差为0。Kimple 等[8]对56 例行术中放疗的可评估的早期乳腺癌患者进行了3.1 年的随访，与全乳外照射相比，术中放疗患者客观评价及自我评估美容效果均无较大差异，并且随访2 年的美容效果与随访1 年结果相似。Avci 等[22]对21 例行术中放疗的早期乳腺癌患者行3 年的中期随访，结果显示，没有与术中放疗相关的3 级或4 级毒性。客观评价及患者自我评价良好和出色的美容效果分别为79%(15/19)和95%(18/19)。以上国外研究均显现出术中放疗在美容效果方面的优势。在我们的研究中，中位随访时间102 个月，长期随访结果同样显示保乳手术联合术中放疗具有良好的乳房美容效果，这与国外研究结果一致。

目前，术中放疗在早期乳腺癌患者中的应用仍处于探索阶段，针对中国乳腺癌人群临床研究的数据很少，长期随访数据更加罕见。我们在国内率先开展术中放疗技术，并应用于早期乳腺癌保乳手术联合治疗，通过长期随访初步证实其有效性和安全性，为术中放疗代替传统术后放疗提供了初步依据。

综上，本研究证实，早期乳腺癌保乳手术联合术中放疗可达到理想的长期局部控制率，临床疗效令人满意。术中放疗有较低的不良反应率及较优的美容效果，证明其良好的安全性，有良好的临床应用及推广前景，该结果为进一步大样本前瞻性研究提供初步依据。