儿童急性淋巴细胞白血病合并可逆性后部脑病综合征的临床特征分析

万露露，唐锁勤，刘 英，于 芳，胡琳燕，王 军，冯 晨

1 解放军总医院第一医学中心 小儿内科，北京 100853；2 首都医科大学附属北京世纪坛医院 儿科，北京 100038

可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)是由感染、高血压、肾功能不全、化疗药物损伤等多种诱因导致的大脑对称性、多灶性、可逆性损伤，主要累及大脑后部，临床表现主要为头痛、抽搐、视觉障碍、意识改变等[1]。近年来研究发现，该病同样可导致大脑不可逆性损伤，需早期积极治疗才能使疾病逆转[2-5]。急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患儿化疗期间易合并多种PRES 高危因素，且因该病临床表现不典型，易误诊为肿瘤溶解综合征、高血压脑病、颅内感染、脑出血等，延误治疗，导致大脑不可逆性损伤。故本研究对14 例确诊为ALL 且化疗期间合并PRES 的患儿临床资料进行回顾性分析，以提高对该病的认识水平。

资料和方法

1 资料 本组14 例，为2008 年11 月- 2019 年1 月在解放军总医院第一医学中心小儿内科就诊，根据中国儿童白血病协作组CCLG-2008-ALL 方案和Fugate 等[6]提出的诊断标准明确诊断为ALL合并PRES 的患儿，随访截止至2020 年2 月1 日。PRES 诊断标准：1)急性神经系统症状：头痛、视觉障碍、精神症状、意识障碍、癫痫发作等；2)头颅影像学提示局灶性血管源性脑水肿；3)症状或影像学改变呈可逆性；4)除外颅内感染等其他器质性疾病。

2 PRES 监测 所有患儿均按CCLG-2008-ALL 方案进行危险度分层后规律序贯化疗。化疗期间每日监测血压，每周监测电解质，若出现电解质紊乱则改为每日监测电解质。怀疑PRES 时，出现症状72 h 内且体温正常48 h 以上完成床旁脑电图，酌情完善头颅MRI 检测。根据PRES 预警评分量表[7]，脑电图未见异常，评分0 分；局灶θ 活动，评分1 分；局灶δ 活动、局灶δθ 活动、弥漫θ 活动、局限性痫样放电，评分2 分；弥漫δθ活动、弥漫δ 活动、广泛性痫样放电，评分3 分。将脑电图评分1 ～ 2 分患儿定义为脑电图低危组，评分3 分患儿定义为脑电图高危组。

3 统计学分析 采用SPSS20.0 统计学软件进行统计分析，正态计量资料以±s 进行统计描述，偏态计量资料采用中位数描述，通过Spearman 秩相关分析脑电图危险度与症状持续时间的相关性。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 基本资料 入组14 例患儿，男5 例，女9 例，中位年龄6(2 ～ 13) 岁。ALL 标危组5 例，中危组5 例，高危组4 例。12 例患儿在诱导缓解治疗(VDLP 方案)期间发生PRES，发病中位时间为化疗第16(4 ～ 28)天；2 例在巩固强化治疗(HR-1 方案)和维持治疗期间发病。10 例在PRES 发病前合并感染，其中8 例为粒缺伴发热，2 例为呼吸道感染，感染至PRES 发病间隔中位时间为2(0 ～ 5) d。

2 PRES 临床表现和合并症 11 例出现腹痛，7 例以腹痛为首发症状，以间断性、游走性疼痛为主，疼痛性质患儿不能描述。肝肾功能、血尿淀粉酶、腹部影像学检查均未见明显异常，予以解痉、通便、排气和保护胃黏膜等治疗，腹痛无明显缓解。9 例出现全身强直阵挛性发作，持续数分钟后缓解，未见癫痫持续状态。8 例出现自动症，表现为不自主眨眼、咬唇、扣手、肢体抖动，2 例因自动症导致严重的口腔感染和甲沟炎。6 例出现头痛，以间断性、游走性疼痛为主，同期血压升高。6 例出现意识障碍，主要表现为嗜睡、反应迟钝、表情淡漠、神志萎靡、幻视幻听。4 例出现视觉障碍，主要表现为畏光、视物模糊、一过性失明，1 例遗留皮质盲。2 例出现一过性下肢无力，查体肌力和肌张力减低。

3 辅助检查 头颅MRI 提示病变主要累及部位为枕叶，也可累及颞叶、额叶、顶叶、延髓、丘脑等部位。病灶多为双侧对称，累及皮质下白质，可见片状长、稍长T1 信号影，长、稍长T2 信号影，DWI 呈高信号。患儿脑电图主要表现为背景慢波，偶见痫样放电。根据我科制订的PRES 预警评分量表，3 例枕部或后颞部θ 活动，评分1 分；3 例枕部、后颞部δ 或δθ 活动(图1)，其中1 例伴颞部痫样放电，评分2 分；8 例广泛δ 或δθ 活动，其中4 例伴痫样放电(图2)，评分3 分。

4 治疗方案 1)对症治疗：腹痛患儿予以解痉、通便、排气和保护胃黏膜等治疗。出现高血压、神经系统症状患儿予以限制总液量、利尿、降血压、降颅压等治疗。抽搐患儿予以地西泮镇静，若合并脑电图痫样放电，加用托吡酯抗癫痫治疗，待脑电图恢复正常后逐渐减停抗癫痫药物。2)化疗方案调整：对症治疗无效的患儿酌情调整化疗方案，首选糖皮质激素减量1/3，停止腰椎穿刺及鞘内注射，本研究中共4 例患儿进行了化疗方案调整。

图 1 PRES患儿两侧枕、后颞导联可见大量低幅θ波、δ波Fig. 1 A large number of diffuse theta/delta slowing can be seen in the patients'bilateral occipital and posterior temporal leads

图 2 PRES患儿全导持续性低幅δ波、θ波，两侧前额、额导联可见尖慢波、慢波连续出现Fig. 2 Slowing of background activity was seen in patients in all leads, epilepsy-like discharges can be seen in the bilateral and frontal leads

5 PRES 病程和转归 至随访结束，11 例长期存活(包含4 例调整化疗方案患儿)，生存中位时间为50(3 ～ 133)个月。2 例因肿瘤复发死亡，1 例因化疗后骨髓抑制合并重症感染死亡。PRES 症状持续中位时间为15(4 ～ 26) d，经对症治疗和调整化疗方案后，12 例PRES 症状完全缓解。1 例因感染，症状未缓解前死亡，1 例遗留皮质盲。症状缓解患儿中，1 例在序贯化疗中再次发生PRES。根据我科制订的PRES 预警评分量表，脑电图高危组入组8 例，脑电图低危组入组6 例。遗留皮质盲和PRES 二次发病的患儿均来自脑电图高危组。相关性分析显示，患儿症状持续时间与脑电图危险度呈正相关(r=0.864，P=0.001)。见图3。

图 3 脑电图危险度与症状持续时间Spearman秩相关分析Fig. 3 Correlation between the duration of symptoms and the EEG score

讨 论

PRES 的发病机制主要为脑血流灌注突破学说和血管内皮损伤学说[8-9]。由于儿童脑血流自身调节机制尚未完善，血压急剧升高易导致脑血流屏障破坏，发生血管源性脑水肿，且损伤多见于血管聚集而结构疏松的白质。且因支配大脑后循环的椎-基底动脉不受交感系统调节，对血压波动调节能力较差，故PRES 病变部位多累及后头部白质。化疗药物，如长春新碱、门冬酰胺酶、氨甲蝶呤、糖皮质激素等，可损伤血管内皮细胞，破坏血脑屏障。同时体内高肿瘤负荷或感染时，淋巴细胞和单核巨噬细胞激活，释放大量炎性因子可提高血管通透性加重脑水肿[10-12]。对比CCLG-2008-ALL 方案中化疗方案特点，VDLP 方案诱导缓解化疗期间，糖皮质激素使高血压发病率升高；多种化疗药物使血管内皮细胞损伤加重；感染或高肿瘤负荷使血管通透性高，多种PRES 高危因素叠加，故本研究PRES 患儿主要在诱导缓解治疗期间发病。

分析近年来国内外文献发现，儿童PRES 的临床表现主要为癫痫、头痛、视觉障碍、意识障碍等，偶见肌无力、腱反射亢进、意向性震颤等神经系统症状[13-14]。除上述典型症状外，本研究中11 例患儿出现腹痛，且各种对症治疗无效。虽然目前尚无相关机制研究，但Agarwal 和Singhal[15]在对急性间歇性血卟啉病发病机制研究中发现，由于高血压或多种缩血管物质释放入血液，血脑屏障受损导致PRES，当PRES 病变累及皮质下白质，出现自主神经功能紊乱时，患者将出现顽固性腹痛。故考虑本研究中患儿出现腹痛可能也与自主神经功能紊乱相关，该理论有待进一步论证。同时本研究中8 例患儿出现自动症，同期脑电图多可见颞部或广泛慢波活动，偶有痫样放电，故考虑主要与病变累及颞叶相关。本研究中，自动症主要表现为不自主眨眼、扣手、咬唇，症状不典型，极易被忽略。且2 例患儿因未及时采取保护措施，使局部皮肤黏膜损伤，发生严重的口腔感染和甲沟炎，影响下一疗程化疗顺利进行。因此，除了PRES 的典型临床表现，ALL 患儿诱导缓解治疗期间出现不明原因的消化道症状和不自主的刻板动作，应警惕PRES 可能，并及时做好防护措施。

近年深入研究发现，PRES 同样可导致大脑不可逆性脑损伤[2-3,16]。同时化疗期间因重症感染、粒细胞缺乏、自发性大出血等原因，患儿头颅MRI 送检率大大降低。Bastide 等[17]对37 例多种原因导致PRES 的成人患者进行脑电图监测发现，脑电图与头颅MRI 检查结果具有一致性，且脑电图查见痫样放电的患者预后更差，故床旁脑电图检查为PRES 的诊断提供了依据。本研究中患儿脑电图主要表现为脑背景波减慢，偶见癫痫样放电，可能与PRES 病理改变主要为脑血管源性水肿相关。根据脑电图异常的程度和范围，将患儿分为脑电图低危组和脑电图高危组，脑电图高危组中1 例遗留皮质盲，1 例在序贯化疗中再次发生PRES，且患儿症状持续时间与脑电图危险度呈正相关(r=0.864)。这主要是因为皮质下病变将导致皮质失去传入性冲动，从而出现持续性、弥漫性慢波，当患儿慢波以广泛δ 波为主或伴痫样放电时，提示脑损伤更重，症状持续时间更长。若不能早期识别，及时对症治疗，可能造成大脑不可逆性损伤。但须注意，感染发热也可导致大脑背景波减慢[18]，在行脑电图前须排除颅内感染等器质性疾病，且体温至少正常48 h 以上。因此，对于不能及时完善头颅MRI 的患儿，可考虑行床旁脑电图辅助临床诊断。对于脑电图出现弥漫性θ 慢波混合δ 慢波、弥漫δ 慢波或伴痫样放电的患儿，应早期识别、积极对症，避免不可逆性脑损伤，同时在序贯化疗中应警惕PRES 二次发病的可能。由于PRES 多发生于化疗中后期，本研究中仅4 例患儿调整了化疗方案，目前4 例患儿处于骨髓完全缓解状态，但调整化疗方案是否会提高肿瘤复发率有待后续进一步研究。

综上所述，ALL 患儿化疗期间合并PRES 主要见于诱导缓解化疗期间，患儿较特殊的临床表现为腹痛和自动症。对于无法外出行头颅MRI 的患儿，床旁脑电图对PRES 的早期诊断和预后判断具有一定临床意义。