应用10-2 视野评估硫酸羟氯喹对中心视敏度的影响

李方敏，杨青华，张建新

解放军总医院第一医学中心 眼科，北京 100853

硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ) 是一种新型抗疟药，属于喹诺酮类抗炎药，具有解热、抑制关节炎和消除皮疹等作用，抗炎、免疫抑制和免疫调节机制复杂[1-6]。其作为风湿科常用药越来越广泛地被应用于多种自身免疫性疾病的临床治疗中，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、干 燥 综 合 征(Sjogren's syndrome，SS)、成人斯蒂尔病(adult onset Still's disease，AOSD)等[2-9]。硫酸羟氯喹对视网膜的毒性有积蓄作用，即使药物停用毒性仍然存在，长期服用HCQ 会造成视网膜病变，临床表现为视力下降、中心或旁中心视物遮挡，晚期可有视物变形和色觉改变[10-13]。有学者认为羟氯喹对色素颗粒具有高亲和力，所以容易在虹膜、脉络膜、睫状体和视网膜色素上皮积聚，这也可以解释某些患者停药后羟氯喹视网膜病变的进展[14-16]。由于视网膜病变是不可逆性损害，甚至在停药后病变仍可加重，目前尚无有效治疗办法，所以有效检测视功能的改变，早期筛查视网膜毒性显得尤为重要[17-18]。有研究显示在早期视网膜病变发生之前会存在中心视野敏感度的下降，而10-2 视野检查是一种通过中心视野检测视敏度的主观方法，具有无创、敏感、快速的特点[18-20]。本研究期望通过对比分析不同服药时间患者的10-2 视野平均缺损情况，探讨10-2视野检查评估硫酸羟氯喹对中心视网膜敏感度的影响，为临床用药提供指导依据。

资料与方法

1 资料 收集2019 年1 月1 日- 2020 年1 月20日于解放军总医院第一医学中心眼科门诊就诊的行检查眼底的结缔组织病患者139 例(共276 眼)，其 中 男22 例，女117 例，年 龄11 ～ 64(40.97±12.80)岁。入选标准：1)在风湿科就诊且诊断为结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、成人斯蒂尔病等；2)确诊组尚未服药患者；3)矫正视力0.5 ～ 1.0，屈光度选用等效球镜表示-6.00 ～ +3.00 D，晶状体浑浊度0 ～Ⅱ级；4)风湿科用药指导：每日安全剂量≤0.4 g[21-22]。排除标准：1)青光眼或高眼压、葡萄膜炎、视神经和其他视网膜疾病等；2)糖尿病高血压，肝肾功能障碍。共入选139 例(276 眼)。

2 分组 按服药时间不同分为4 组：A 组(服药前)26 例，52 眼；B 组(服药2 年内)47 例，93 眼，服用HCQ 累积剂量(5.6 ～ 292.8) g；C 组(服药2 ～ 5年内)31 例，62 眼，服用HCQ 累积剂量(292.8 ～730.8) g；D 组(服药＞5 年)35 例，69 眼，服用HCQ 累积剂量＞730.8 g。

3 视野检查 采用Humphrey 全自动视野计10-2程序检查中心10°视野，所有患者均屈光不正全矫和(或)老视矫正后检查，检查结果可靠。通过比较各组视野报告中的平均缺损(mean defect，MD)分析中心视网膜敏感度的差异。

4 统计学方法 选用SPSS19.0 统计软件，正态计量资料以±s 表示，组间比较用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni 法(方差齐)或Tamhane's T2 法(方差不齐)。计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 各组一般情况比较 A 组男10 眼，女42 眼，年龄(43.31±12.73) 岁；B 组 男12 眼，女81 眼，年龄(38.76±13.89) 岁；C 组 男10 眼，女52 眼，年龄(39.98±16.11) 岁；D 组男12 眼，女57 眼，年龄(45.87±11.91)岁。各组年龄分布总体差异有统计学意义(F=4.082，P=0.007)，组间两两比较除B 组与D 组有差异外(P=0.004)，其他均无统计学差异(P ＞0.05)；性别构成比的差异亦无统计学意义(χ2=1.170，P=0.760)，见表1。

表1 各组一般情况比较Tab. 1 Comparison of general conditions between different groups

表2 各组患者10-2 视野平均缺损及最佳矫正视力情况Tab. 2 Comparison of mean defect of 10-2 visual field and the best corrected visual acuity between each group

2 各组最佳矫正视力和10-2 视野缺损比较 A、B、C、D 组最佳矫正视力分别为0.93±0.19、0.92±0.16、0.91±0.20、0.87±0.17，差异无统计学意义(F=1.498，P=0.215)。A 组10-2 视野平均缺损为(-1.63±1.27) dB，B、C、D 组患者的视野10-2 平均缺损分别为(-2.10±1.44) dB、(-2.44±1.12) dB、(-2.98±1.90) dB，各组总体比较差异有统计学意义(F=9.207，P=0.000)。各组组间比较，C 组显著低于A 组，D 组显著低于A、B、C 三组，差异均有统计学意义(P 均＜0.05)，其他各组之间视野平均缺损差异均无统计学意义。见表2。

讨 论

硫酸羟氯喹是一种抗疟药，近年来被广泛应用于风湿免疫性疾病治疗中，且很多患者需要长期服用，不良反应中最重要的是对视觉的影响，因此早期监测非常重要[8,17,22-25]。既往相关研究大部分侧重于视网膜病变的发生和进展情况[10-18,22-29]。但是由于视网膜病变早期可能没有症状，潜在的早期视网膜毒性常规眼底检查并不敏感，可能会存在漏诊的情况。有研究显示早期视网膜病变发生之前存在中心视野敏感度的下降，表现为视网膜色素沉着变化和视野缺损，或伴有旁中心暗点，中心周围环状缺损，颞侧缺损和异常色觉，其中牛眼征为其特征性改变[11,17-20,23-24]。硫酸羟氯喹性视网膜病变一般最早发生于黄斑中心凹旁，因此中心凹旁出现1 个暗点也非常有意义[29]。应用视野10-2 程序、白色视标检测早期病变时，应特别注意2° ～ 6°区域，Humphrey 视野计在此区域光敏度降低4 ～ 8 dB、呈连续环形或部分环形分布时可认为是阳性[30]。基于以上基础，本研究通过对比不同时间服药患者的10-2 视野检查中心视野平均缺损情况，观察每日安全剂量下硫酸羟氯喹服用不同时间、不同累积浓度对中心视网膜敏感度的影响，为临床长期用药提供指导依据。

本研究中，四组患者年龄、性别总体构成一致，总体差异无统计学意义，虽然各组年龄组间比较显示B 组与D 组有差异，但基于视野计内在程序设置已排除不同年龄段影响，设置对应年龄段标准敏感度阈值，而视野平均缺损即患者与同一年龄段标准敏感度阈值的差值，故各不同年龄段之间患者视野缺损程度基本不存在年龄方面因素的额外影响。每日安全剂量下，服用药物5 年内患者的最佳矫正视力无明显差异，服药5 年以上患者最佳矫正视力相对其他组有所下降，但各组之间差异均无统计学意义，说明传统视力检查并未能发现患者早期的中心眼底视网膜变化情况；而10-2 视野检查却已显示各组不同程度的视网膜敏感度降低，且用药时间越长，视网膜中心视野平均缺损MD 值越大，其中服药5 年以上的患者视野平均缺损程度最大，MD 值达(-2.98±1.90) dB。这一结果表明每日安全剂量下羟氯喹所导致的视网膜敏感度变化与服用时间即累积剂量有关，服药2 年和5 年是影响视网膜敏感度的重要节点，此结果与美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology，AOO)提示的眼毒性高发时间区间相符[7,12]。经分析，随着口服硫酸羟氯喹时间的延长，药物累积剂量增加，患者中心10°视网膜敏感度整体下降，视野平均缺损增大，视野报告显示缺损主要表现为旁中心暗点的增多和进展，且早于中心视力改变之前。这一结果显示出10-2 视野检查监测长期服用硫酸羟氯喹患者中心视敏度的敏感度及重要性。

综上所述，视网膜毒性是硫酸羟氯喹主要的不良反应，早期症状不明显，需要眼科医生更加全面、严谨地对硫酸羟氯喹导致的视网膜病变做出判断，传统视力及眼底检查尚未发现异常时，可以应用10-2 中心视野检查以便检测出视网膜中心视敏度的早期改变及视野缺损位置。本研究显示每日安全剂量下，药物对视网膜的毒性与服药时间有关，服药时间超过2 年，即表现出视网膜中心敏感度的下降，服药5 年以上更甚，因此服药期间可以通过中心视力检查结合10-2 视野结果监测其对中心视网膜毒性，以避免不可逆转的损害。