非经典型21-羟化酶缺乏症16 例临床特点总结及文献复习

廖 虹，孙雨光，王先令，郭清华，陈予龙，窦京涛，巴建明，谷伟军，吕朝晖，陆菊明，母义明

解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853

21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH) 中最常见的类型，因21- 羟化酶缺乏导致了17- 羟孕酮(17-hydoxy progesterone，17-OHP)转化11-脱氧皮质醇障碍，皮质醇和醛固酮的正常合成受阻，表现为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平升高，皮质醇水平下降，醛固酮水平正常或下降。21-OHD 在临床上分为典型的21-OHD(包括盐耗和简单的男性化形式)以及非经典型的21-OHD。非经典型的21-OHD 患者往往于成年后来就诊，女性主要表现为多毛、痤疮、月经紊乱、闭经、不孕，男性主要表现为生精障碍和生育能力下降。因其发病率较低，临床上不易识别，容易漏诊。本文总结16 例非经典型21-OHD 患者的诊治经验，期望能够为该疾病的早期筛查和诊治提供参考。

资料和方法

1 资料 选取2000 年1 月- 2019 年7 月解放军总医院第一医学中心内分泌科收治的非经典型21-OHD 患者16 例，男性6 例，女性10 例。

2 方法 回顾性分析上述非经典21-OHD 患者的临床资料并结合文献进行总结。采用酶联免疫法或化学发光法测定垂体-性腺轴激素和垂体-肾上腺轴多种激素。采用ACTH 兴奋试验和中剂量地塞米松抑制试验等功能试验及基因检测进行病因鉴别。采用肾上腺CT 扫描观察肾上腺形态学改变。妇科超声检查评估卵巢和子宫发育情况。

结 果

1 一般资料 女性首诊年龄30.4±14.6(15 ～ 70)岁，男性首诊年龄31.7±7.0(24 ～ 46)岁。10 例女性中2 例初诊为先天性肾上腺皮质增生，2 例初诊为多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，2 例初诊为高雄激素血症，3 例初诊为原发性不孕，1 例初诊为肾上腺占位。6 例男性中5例初诊为肾上腺占位，1 例初诊为睾丸发育不良。

2 诊断依据 根据先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识(2016)[1]和内分泌代谢病学(第四版)[2]，21-OHD 诊断标准：1)女性外生殖器正常，童年期可有性毛早现、痤疮、生长轻度加速和阴蒂轻度肥大，青春期及成年后女性可表现为月经紊乱、多毛、痤疮、不育；2)男性无症状或症状较轻，可出现青春期提前、性毛早现、痤疮和生长轻度加速，成年后终身高较矮，伴生精障碍和生育能力下降；3)实验室检查，血皮质醇正常或正常下限，ACTH 正常或临界高值，基础血清17-OHP 6 ～ 300 nmol/L(200 ～ 10 000 ng/dl)，ACTH兴奋试验后17-OHP ＞300 nmol/L(10 000 ng/dl)；4)影像学可表现为肾上腺皮质占位性病变。

3 临床表现 16 例血压均正常，10 例女性中5 例表现为月经稀发，7 例表现为多毛、痤疮，5 例有原发不孕；6 例男性平均身高为(157.5±10.5) cm，其中2 例表现为皮肤色素沉着，4 例有性早熟，1例不育，1 例无症状。见表1。

表1 16 例非经典21-OHD 患者的临床表现Tab. 1 Clinical manifestations of the 16 patients with nonclassical 21-OHD

4 实验室指标 16 例均有ACTH、17-OHP 水平不同程度升高，皮质醇降低不明显；10 例女性均有高雄激素血症(表2)。16 例均未见明显代谢紊乱。16 例中15 例行中剂量地塞米松抑制试验，用药后17-OHP 抑制率均大于50%(表2)。16 例有4 例行ACTH 兴奋试验，用药后60 min 17-OHP ＞15 ng/ml。16 例中仅1 例行基因检测，检测到CYP21A2 基因1 号外显子的纯合缺失突变以及3、4、6、7 号外显子的杂合缺失突变。

5 CT 表现 16 例肾上腺CT 表现各异，其中双侧肾上腺增生7 例，双侧肾上腺结节5 例，单侧肾上腺腺瘤2 例，肾上腺未见异常2 例。

6 治疗及随访 16 例中1 例未治疗，其余15 例均起始使用糖皮质激素替代治疗，治疗方案包括单用泼尼松、单用地塞米松、泼尼松联合地塞米松。3 例失访。10 例女性起病前均未孕，其中1例失访，3 例出院后继续口服糖皮质激素治疗，月经均恢复正常，其中1 例自然受孕已生育，其余6例出院后均停药，停药患者中1 例自然受孕生育，5 例规律复查ACTH、皮质醇、17-OHP、睾酮等指标，17-OHP、睾酮均下降接近正常水平。6 例男性中4 例发病前已生育，2 例失访；其余4 例中2 例出院后继续口服糖皮质激素治疗，2 例停药；2 例停药中1 例经人工辅助生殖技术已生育；6 例男性均未复查ACTH、皮质醇、17-OHP、睾酮。

表2 16 例非经典21-OHD 患者的实验室指标Tab. 2 Laboratory testing results of the 16 patients with nonclassical 21-OHD

讨 论

21-OHD 是由染色体6p21.3 中CYP21A2 的纯合子或复合杂合子突变引起的，其中约75%为复合杂合子[3]。不同的突变类型最终导致21-OH 残留活性出现差异，而这种差异使患者临床表现更加复杂多变[4]。一些研究发现，CYP21A2 基因型与表型之间的相关性很高(80% ～ 90%)，尽管基因型不一定能预测表型[5-7]。但在Mendes 等[4]的研究中发现，基因型-表型符合率为81.8%，其中V281L/V281L、V281L/V281L/del、V281L/Q318X位点突变表现为非经典型21-OHD 的表型符合率为100%。本组16 例中1 例行基因检测，检测到CYP21A2 基因1 号外显子的纯合缺失突变以及3、4、6、7 号外显子的杂合缺失突变，与文献报道的非经典型21-OHD 患者基因突变位点相符[8]。

非经典型21-OHD 临床表现差异较大，出生时无症状，没有明显的皮质醇低下，男性通常在青春期前出现性早熟，亦可无症状；女性通常在儿童期或成年早期表现为高雄激素血症[9]。从生化角度来看，高雄激素血症的程度是不同的，通常直到儿童晚期或青少年时期才引起症状，许多患者特别是男性终生无症状[4]。本文中6 例男性均为成年后就诊，最低身高142 cm，推测其青春期前性早熟程度亦不是很显著。国外报道中ACTH 兴奋试验刺激后17-OHP 在33 nmol/L(10 ng/ml)以上[10]。本文仅有4 例行ACTH 兴奋试验，ACTH 兴奋后17-OHP 为(34.21±38.57) ng/ml，与 文 献 报 道 一致。15 例行中剂量地塞米松抑制试验，17-OHP抑制率均＞50%(15/16)，与文献报道切点一致[11]。影像学主要表现为双侧弥漫性增粗，可能由于肾上腺皮质类固醇激素生物合成过程中某些代谢酶的先天性缺乏，引起肾上腺皮质激素合成不足，经下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈调节，使促肾上腺皮质激素释放激素及促肾上腺皮质激素分泌增加，导致肾上腺皮质增生。由于ACTH 反馈性增高，CT 多表现为双侧弥漫性增粗[12]。亦可见单侧弥漫性增粗、结节样增粗、增粗伴实性占位或增粗伴囊性变等。国外报道未经治疗的21-OHD 患者具有较高的肾上腺瘤发生率[12]。CAH 伴有肾上腺腺瘤样变的具体机制不明，其可能原因是CAH 长期未得到治疗或其他原因刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴活动性增加，导致ACTH 的长期释放增加刺激肾上腺增生最终导致腺瘤样改变[11]。本文16 例非经典型21-OHD 中双侧肾上腺增生7 例，双侧肾上腺结节5 例，单侧肾上腺腺瘤2 例，肾上腺未见异常2 例。

由于非经典21-OHD 发病率低，临床上较罕见，在女性中极易被误诊为其他导致高雄激素血症的疾病。临床上注意与以下疾病相鉴别：1)PCOS是女性高雄激素血症的主要因素，65%～ 85%的高雄激素血症为PCOS 引起[13]。主要表现为月经稀发、闭经或不规则子宫出血。高雄激素的临床表现为高雄激素血症，卵巢超声表现为多囊样改变[14]。实验室检查可见17-OHP 不高，孕酮水平处于排卵前低值，睾酮水平偏高，但低于非经典型21-OHD 患者。ACTH 刺激试验17-OHP 水平小于6 nmol/L(1.8 ng/ml)[15]。中剂量地塞米松抑制试验17-OHP 抑制率＜50%[16]。本文10 例女性基础17-OHP 水平显著升高，其中3 例行ACTH 兴奋试验后17-OHP ＞30.0 nmol/L(9 ng/ml)，10 例女性均行中剂量地塞米松抑制试验，抑制率均＞50%，支持非经典21-OHD 的诊断[15]。2)11β-羟化酶缺乏症：也有高雄激素血症，但无失盐，反而是水钠潴留、低血钾和高血压，肾素-血管紧张素低下[1]。本文16 例均无低血钾、高血压表现。3)分泌雄激素的卵巢肿瘤：临床少见，最常见的是性索间质肿瘤向男性分化形成的支持-间质细胞瘤，好发于20 ～ 40 岁女性，主要表现为多毛症、阴蒂肥大、月经减少或闭经、乳房萎缩，睾酮水平异常升高，但脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、17-羟孕酮均正常，肾上腺影像学未见异常，卵巢活检或手术病理可确诊。本文中10 例女性17-OHP 水平(16.49±12.17) ng/ml，均明显升高，DHEA 水平(332.3±163.52) μg/ml，略高于女性正常参考范围上限，9 例肾上腺CT 表现为增生或腺瘤样改变，均支持非经典21-OHD 的诊断。

对非经典21-OHD 患者一般不需要糖皮质激素治疗。在未成年女性患者中使用糖皮质激素仅限于高雄激素血症引起的后果：未停止生长个体呈现阴毛早现伴骨龄和生长加速，严重痤疮和多毛等，糖皮质激素一般无效，成年女性建议使用口服避孕药改善痤疮和多毛；二甲双胍除改善糖耐量外，也能使17-OHP、睾酮、雄烯二酮和DHEA 下降[1]。建议对患有不孕不育的成年非经典21-OHD 患者进行治疗[17]。国外指南提出对于妊娠期女性，特别是中期或晚期的女性患者，临床医生应评估使用糖皮质激素的必要性，但在分娩和分娩期间建议使用氢化可的松，同时予氢化可的松加倍剂量[5]。对于男性患者仅在对青春发育和成年身高产生明显负面影响时才建议使用糖皮质激素，不建议对成年男性非经典型21-OHD 患者行糖皮质激素替代治疗，且应激状态时一般不需额外补充糖皮质激素[1,17]。本文16 例非经典型21-OHD 中15 例起始糖皮质激素替代治疗，随访中9例女性坚持治疗，月经均恢复正常。

本文为回顾性分析，存在部分随访资料缺失和欠完整情况；且16 例患者中仅1 例行基因检测，这是本文的不足之处。但这些患者的临床表现、内分泌激素功能学试验及糖皮质激素治疗后睾酮水平显著下降的治疗反应，均提供充分可靠的证据确诊该疾病。如有家系基因检测结果，会使确诊证据更加完整。

综上，非经典21-OHD 是一种较少见疾病，在女性中表现为月经稀发、多毛、痤疮等高雄激素血症及不孕，男性主要表现为性早熟及不育。临床中遇到以上情况时注意仔细甄别，结合临床表现及各种激素检查(包括睾酮、17-OHP 等)，以及肾上腺CT 等影像学手段来进一步鉴别诊断。早期规范治疗，可使17-OHP、雄激素降低到的正常范围内，以减少该疾病对患者生活质量和生育能力的影响。