淋巴结清除范围与腹腔镜根治性膀胱切除术后并发症和再入院的相关性研究

李前进 马惠斌 王文光 马 涛

根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫一直以来是肌层浸润性膀胱癌和高危非肌层浸润性膀胱癌的标准手术方式[1]。随着腹腔镜外科的不断发展，腹腔镜下根治性膀胱切除术(laparoscopic radical cystectomy，LRC)在临床上应用越来越广泛，一些大型三甲医院已经逐步取代了传统开放式膀胱切除术。在盆腔淋巴结清扫范围方面，业内一直存在争议，尚未形成统一的意见。2004年欧洲泌尿外科学会(EAU)关于膀胱癌的指南仅推荐含闭孔间隙的局部淋巴结清扫，但随着临床实践的增多，越来越多的研究表明若仅采用此种方式进行淋巴结清扫，将有约63%～77%的阳性淋巴结被遗漏[2,3]。2018年版的中国膀胱癌诊疗规范中列举了标准淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫两种术式，但对于两种术式的优劣性业内尚无确切的报道[4]。另外，国外研究证实，癌症患者术后再入院手术会增加患者死亡风险和医疗资源过度利用[5]。但目前关于影响患者出院后再入院的相关因素尚无深入研究，明确膀胱癌患者再入院手术的相关因素对于提高医疗质量具有重要意义。

资料与方法

1.临床资料：(1)纳入标准：①术前经膀胱镜取活检病理确诊为膀胱尿路上皮癌；②经CT/MRI/彩超等影像学检查符合手术指征；③临床资料完整；④术后规律进行放化疗。(2)排除标准：①其他类型恶性肿瘤转移至膀胱者；②合并严重的心脏、肝脏、肺脏、肾脏功能障碍无法耐受手术者；③合并远处转移者；④存在血液或凝血系统疾患。共纳入2012年1月～2017年4月因膀胱癌在新疆医科大学第一附属医院行腹腔镜根治性膀胱切除术的患者160例，其中，男性133例，女性27例，患者年龄31～65岁。根据术中淋巴结清扫范围分为ePLND组(73例)和sPLND组(87例)，两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.手术方法：所有患者均完善术前检查，查无手术禁忌证后开始实施腹腔镜根治性膀胱切除术；腹腔镜操作严格按照《腹部创伤腔镜诊疗规范专家共识》[6]中的操作规范进行；盆腔淋巴结清扫范围参考文献[7,8]。标准淋巴结清扫范围清扫至近端髂总血管分叉处，外侧至生殖股神经外侧，远端至旋髂静脉和Cloquet淋巴结，后方至髂内血管，包括闭孔、髂内、髂外淋巴结及骶骨前淋巴结；扩大淋巴结清扫范围在标准淋巴结清扫范围基础上向上扩展至腹主动脉分叉处，包括腹主动脉分叉区域的所有淋巴结，骶前和髂血管交叉输尿管内侧，髂总血管、腹主动脉远端及下腔静脉周围淋巴脂肪组织；部分病例淋巴结清扫范围延伸到肠系膜下动脉水平。根治性切除术与淋巴结清扫术同时进行，清除双侧清扫范围内的所有淋巴脂肪组织。尿路重建根据患者不同情况分别采用回肠通道术(Bricker术)、原位回肠新膀胱术(Studer术)或输尿管皮肤造口术。

表1 两组患者一般资料比较

3.观察指标：记录两组患者术后出现低蛋白血症(Alb<3.5g/dl)、泌尿系感染(肾盂肾炎、肾积脓)、肠梗阻、肠瘘、切口脂肪液化、下肢深静脉血栓、肺部感染等并发症发生情况。无进展生存期和总生存期：通过再入院记录、患者预留联系方式对术后再入院和预后进行分析，预后资料主要分析术后24个月的疾病进展和总生存情况。

结 果

1.两组患者并发症及再入院率比较：术后并发症发生率ePLND组为28.77%，sPLND组为22.99%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；出院后90天内两组患者共有19例再入院治疗，其中ePLND组8例，sPLND组11例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 两组患者并发症及再入院率比较[n(%)]

2.影响患者再入院的COX回归分析：低蛋白血症(HR=15.098)、肠瘘(HR=11.068)、切口脂肪液化(HR=12.710)是导致患者再入院的独立危险因素(P均<0.05)，详见表3。

表3 影响患者再入院的COX回归分析

3.两组患者随访PFS和OS比较：病例记录显示在联系患者过程中，ePLND组有3例发生失访，sPLND组有5例出现失访。术后24个月两组患者均未达到中位PFS和OS，其中ePLND组2年PFS 率为80.00%(56/70)，sPLND组为64.63%(53/82)，两组比较差异有统计学意义(Log-Rankχ2=5.201，P=0.023)，详见图1； ePLND组2年OS率为87.14%(61/70)，sPLND组为78.05%(64/82)，两组比较差异无统计学意义(Log-Rankχ2=2.624，P=0.105)，详见图2。

图1 两组患者2年PFS比较

图2 两组患者2年OS比较

讨 论

膀胱癌是我国泌尿系统肿瘤中最常见的类型，其中90%为移行细胞癌，而这中间有约25%的病例会发展为浸润性膀胱癌[9]。随访研究显示，对于无远程转移的膀胱癌5年生存率可达65.5%～74.7%[10]。治疗上根治性膀胱癌切除术为首选方式，一直以来临床上为了提高膀胱癌患者生存率，也开展了许多新尝试，如术前新辅助放疗、术后放化疗、术前淋巴结清扫等。自20世纪下半叶开始，临床治疗上将盆腔淋巴结清扫纳入膀胱癌根治术的操作范围，用以预防膀胱癌淋巴结转移。相关研究表明，术前未检查出淋巴结转移的患者术后发生淋巴结转移的概率可达25%[11]。虽然盆腔淋巴结清扫在临床上应用时间已久，但对于清扫范围一直存在争议，尚未达成统一标准。

近年来，研究者逐渐认识到虽然大多数淋巴结位于盆腔，但实践中膀胱癌的淋巴结转移范围非常广泛。有研究显示，约有41%的淋巴结转移位于标准淋巴结清扫范围之外，由此诞生了扩大淋巴结清扫的概念，将清扫范围上移至腹主动脉分叉处乃至肠系膜下动脉水平[12]。但关于不同淋巴结清扫范围对于患者预后及并发症的影响相关报道并不多，且结论各异，无法提供有效参考。另一方面，外科领域一直将患者出院后的再入院率作为评估医疗质量的一项重要标志，在癌症切除领域的应用也相当广泛，过多的再入院率说明外科医疗质量低下且对患者远期预后产生负面影响[13]。

对于腹腔镜根治性膀胱切除术后的并发症发生率国内外文献报道并不多，国外一项应用Clavien-Dindo分级系统评价ePLND和sPLND的手术并发症发生率，发现二者差异无统计学意义[14]。本研究的结果也进一步支持了这一结论。在本研究中，并发症发生例数排在前3位的是低蛋白血症、肠瘘和切口脂肪液化，其中ePLND组发生5例低蛋白血症，4例肠瘘和3例脂肪液化，而sPLND组发生6例低蛋白血症、5例肠瘘和5例脂肪液化。笔者分析认为,低蛋白血症的发生原因可能与盆腔淋巴结清扫有关，淋巴结清扫使得大量淋巴液漏出，淋巴液中含有大量蛋白质，若术后补充不及时则会导致低蛋白血症；而脂肪液化也与机体营养缺乏和炎性反应有关，营养状况低下及炎性反应呈现亢进状态会影响切口愈合，增加脂肪液化的发生。上述并发症中有部分病例经对症处理后好转，未再入院治疗，而部分病例则需要再入院治疗，出院后90天内共有19例患者因围术期相关疾病导致再入院，再入院率为11.87%，略高于国外报道(7.3%～9.0%)[15]。进一步对再入院病例进行多因素COX风险分析显示，低蛋白血症、肠瘘和切口脂肪液化是导致患者再入院的独立危险因素，笔者分析认为，再入院率作为手术质量度量的一项指标被临床上广泛应用，低蛋白血症与营养缺乏和全身炎性反应有关。动物实验研究显示，低蛋白血症的小鼠免疫应答迟钝，这一现象有助于解释为什么营养不良患者切口愈合较慢且更易发生术后感染[16]。

研究表明，围术期加强免疫营养补充有助于降低切口感染率，且对于减少术后再入院率具有积极影响，虽然这一结论尚未进行大样本随机对照研究，但笔者持支持态度[17]。关于切口脂肪液化前文已经讲到，笔者在这里着重要说明的是虽然腹腔镜手术中取出膀胱标本仅需要一个较小的切口，但仍需要注意切口感染的可能。国外有研究者报道了机器人腹腔镜根治性膀胱切除术后发生再入院的研究，结果发现有6%的患者再入院的原因是由于切口裂开引起的[18]。考虑到本研究样本量较小的缘故，切口脂肪液化与再入院的相关性尚需要进一步论证。肠瘘是腹部和盆腔手术领域一类较为常见和严重的并发症，轻度的肠瘘可以通过禁食、胃肠减压促进其愈合，对于营养状况较差、经胃肠减压、禁食后迟迟不愈合的患者则需要再入院行手术修补，既降低了医疗质量，也增加了患者负担。

关于腹腔镜根治性膀胱切除术中淋巴结清扫范围与患者预后关系方面，既往研究观点认为，淋巴结清扫数目越多，患者预后越好[19]。且国外有研究针对1260例膀胱癌淋巴结转移的患者进行生存分析后发现，淋巴结清扫数目>10枚则患者的5年总生存率更高[20]。但也有文献报道持不同看法，认为清扫淋巴结数目与肿瘤相关病死率无明确相关性[21]。目前尚无指南对根治性膀胱切除术中需要清扫最少的淋巴结数目进行明确规定，但笔者认为适当扩大清扫淋巴结数目越多可以在一定程度上提高阳性淋巴结的发现概率，对于术后进一步治疗的指导价值更大。在本研究中，ePLND组在2年PFS率方面高于sPLND组，但两组2年OS率比较,差异无统计学意义，考虑可能与随访时间较短有关。国内关于ePLND和sPLND预后比较的文献报道较少，仅有个别回顾性研究报道ePLND患者的局部无复发生存率高于sPLND组，侧面论证了本研究的结论，但其也指出采用ePLND方式并不会延长患者总生存率[22]。可见关于ePLND和sPLND的预后比较尚需进一步研究。

综上所述，腹腔镜根治性膀胱切除术中采用扩大淋巴结清扫并不会增加术后并发症发生率，且能够提高患者无进展生存率，加强术后营养支持对于减少患者再入院手术具有积极意义。