唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松疗效及安全性的Meta分析

吴荣海 魏锦强 王慧敏 李嘉晖 黄俊霖 陈培友

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405 2.广东省中医院，广东 广州 510120

随着社会人口的老龄化，骨质疏松症(osteoporosis,OP)在中老年人群中的发病率持续上升，推测至2020年，中国骨质疏松症或低骨密度患者将达到2.86亿[1]。双膦酸盐作为目前临床上广泛应用的抗骨质疏松症药物，可以显著提高骨密度和减少骨转换来降低骨折风险[2]。但不同的双膦酸盐疗效差别很大，不良反应反生率也不一样。本文采用Cochrane系统评价的分析方法，对唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症的疗效及安全性进行评价与分析，为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1研究类型：随机对照实验研究。

1.1.2研究对象：原发性骨质疏松症患者。

1.1.3干预措施：唑来膦酸(ZOL)与阿仑膦酸钠(ALN)。

1.1.4结局指标：腰椎、股骨颈、髋部及Ward三角BMD，VAS评分，功能障碍指数评分(ODI)，不良反应。

1.1.5排除标准：重复发表或非合法期刊发表的文献；用药不符合指南要求；方法学存在明显错误；研究病例数低于50例。

1.2 方法

1.2.1文献检索：通过PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、Wangfang数据库检索在2018年12月以前公开发表的文献。中文关键词包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠、原发性骨质疏松等。英文关键词包括Alendronate、Zoledronic、Acid Osteoporoses、Osteoporosis等。

1.2.2文献筛选与资料提取：将检索到的文献查重后由两名研究员独立对文献进行筛选，通过标题及摘要无法判断的文献，则下载全文阅读后确定。意见不统一时，通过第三名研究员解决分歧，最后决定纳入的文献。两名研究员独立提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的基本信息、研究特征、结局指标。

1.2.3质量及偏倚风险评价：采用改良Jadad 评分量表进行质量评价，包括随机分配、分配方案的隐藏、盲法及失访记录四个条目，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[3]。风险偏倚评价根据Cochrane偏倚风险评价工具进行评价，评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性结果报告、其他偏倚来源。评价结果分为三个等级：低风险、高风险、不清楚[4]。

1.3 统计学分析

采用Rev man 5.3及Stata15.0软件进行Meta分析。连续性变量的效应指标为均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，二分类变量的效应指标为相对危险度(RR)。各研究间异质性采用χ2检验，并结合I2判断异质性的大小。若纳入的各研究无异质性(P≥0. 05,I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；否则采用随机效应模型进行统计分析。若P<0.05，则认为差异有统计学意义。采用逐一剔除文献的方法进行敏感性分析。针对文献数≥10篇的指标做漏斗图分析，并运用Egger检验定量检测发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

2.1.1文献基本特征及质量评价：本研究共检索到相关文献2 764篇，其中中文文献201篇，英文文献2 563篇，文献筛选流程见图1。最终纳入12篇研究[5-16]，共1 344例患者，包括唑来膦酸组676例，阿仑膦酸钠组668例。根据改良Jadad量表进行评分，其中高质量文献5篇，低质量文献7篇。文献基本特征及Jadad评分见表1。

2.1.2纳入文献风险偏倚：纳入的12个RCT中9个研究采用随机数字表法，其余研究仅提及随机。2篇研究提及随机隐藏方案，其余未提及。对受试者与研究人员施盲方面，仅有1项研究描述了盲法，其余11篇研究未描述。在结局评价者施盲方面，是否实施盲法对结局指标影响不大。11项研究结果数据完整，1项研究存在数据缺失。所有RCT数据均报告完整。1项研究不存在其他偏倚，其余研究未能判断是否存在其他偏倚。偏倚风险百分图，见图2。

图1 文献筛选流程Fig.1 Document screening process

图2 偏倚风险百分图Fig.2 Percentage of risk of bias

2.2 Meta分析结果

2.2.1腰椎BMD：4篇文献[8-10,12]报道了治疗6个月后腰椎BMD的变化，各文献间具有同质性(P=0.86,I2=0%)。采用固定效应模型进行分析，结果显示：两组间差异无统计学意义[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.24]，见图3。所有纳入文献均报道了治疗12个月后腰椎BMD变化情况，各文献间有统计学异质性(P<0.000 01,I2=93%)，随机效应模型Meta分析结果显示差异具有统计学意义[SMD=0.98,95%CI(0.52,1.43),P<0.000 1]，见图4。3篇文献[7,11,16]报道了治疗24个月后腰椎BMD的变化，各文献间有统计学异质性(P<0.000 01,I2=96%)。采用随机效应模型进行分析，结果显示：两组间差异有统计学意义[SMD=1.70, 95%CI(0.30,3.11),P=0.02]。见图5。

图3 治疗6个月后腰椎BMD的变化Fig.3 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 6 months of treatment

图5 治疗24个月后腰椎BMD的变化Fig.5 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 24 months of treatment

表1 文献基本特征及Jadad评分Table 1 Basic characteristics of the literature and Jadad score

2.2.2股骨颈BMD：3篇文献[8-9,12]报道了治疗6个月后股骨颈BMD的变化，各文献间无统计学异质性(P=0.97,I2=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示差异无统计学意义[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.58]，见图6。7篇文献[6,8-9,12-13,15-16]报道了治疗12个月后股骨颈BMD变化，各文献间无统计学异质性(P=0.19,I2=31%)，固定效应模型Meta分析结果显示唑来膦酸组患者股骨颈BMD显著高于阿仑膦酸钠组，差异有统计学意义[SMD=0.34,95%CI(0.19,0.50),P<0.000 1]，见图7。

图6 治疗6个月后股骨颈BMD的变化Fig.6 Analysis of BMD changes in femoral neck after 6 months of treatment

图7 治疗12个月后股骨颈BMD的变化Fig.7 Analysis of BMD changes in femoral neck after 12 months of treatment

2.2.3髋部BMD：6篇文献[5,7,10-11,14,16]记录了髋部BMD的变化，各研究间异质性大(P<0.000 01,I2=96%)，采用随机效应模型分析后不能认为两组间有统计学意义[SMD=0.51,95%CI(-0.20,1.22),P=0.16]，见图8。

图8 髋部BMD变化的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BMD changes in hip

2.2.4Ward三角BMD：2篇文献[9,15]记录了Ward三角BMD的变化，各研究间异质性大(P=0.003,I2=89%)，随机效应模型Meta分析结果显示，差异无统计学意义[SMD=0.80,95%CI(-0.12,1.72),P=0.09]，见图9。

2.2.5VAS评分：9篇文献[5-10,13-15]记录了治疗后VAS评分的变化，各研究间异质性大(P<0.05,I2=92%)，采用随机效应模型进行分析，差异具有统计学意义[MD=-0.76,95%CI(-0.93,-0.58),P<0.000 01]，见图10。

2.2.6ODI评分：3篇文献[5,10,15]记录了治疗后ODI评分变化。各研究间不存在异质性(P=0.68,I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，差异有统计学意义[MD=-10.48,95%CI(-11.38,-9.58),P<0.000 01]，见图11。

2.2.7不良反应：10篇文献[5-11,13-14,16]记录了治疗过程中发生的不良反应情况，包括胃肠道反应、骨痛、发热等。将治疗过程中发生不良反应的例数进行Meta分析，研究间无统计学异质性(P=0.05,I2=46%)。采用固定效应模型分析，差异具有统计学意义[RR=1.79,95%CI(1.41,2.28),P<0.000 01]，见图12。

图12 不良反应的Meta分析Fig.12 Meta-analysis of adverse reactions

2.2.8发表性偏倚：对治疗1年后腰椎BMD结局指标进行发表偏倚分析。由图可知，漏斗图基本对称，可认为无明显发表偏倚，见图13。进一步用Egger检验定量检测，提示不存在明显发表偏倚(P=0.653)。

图13 腰椎BMD漏斗图Fig.13 Lumbar spine BMD funnel diagram

2.2.9敏感性分析：对主要结局指标行敏感性分析，差异仍具有统计学意义且森林图的结构改变不明显，说明Meta分析结果可信。同时，剔除低质量的7篇文献进行敏感性分析，结果显示异质性及合并效应值改变不明显，结果稳定可靠。

3 讨论

骨质疏松症作为中老年常见的疾病已经引起了社会和临床医师的高度重视，已成为许多国家关注的卫生健康问题[17]。它是一种隐性、慢性疾病，在脆性骨折复杂化之前会一直保持无症状[18]。骨质疏松疾病是过多的破骨细胞活动导致骨密度降低，目前主要通过口服双膦酸盐来降低破骨细胞活性，抑制骨吸收[19-20]，从而达到治疗骨质疏松的目的。但是阿仑膦酸钠与唑来膦酸的疗效差异存在很大的争议。目前已有相关Meta间接对两者疗效和安全性进行了评价。Ana Julissa Serrano[21]指出不能判定两种药物的疗效差异。但Chen LX[22]指出唑来膦酸盐可能是提高骨质疏松患者骨密度的最佳选择。因此本研究纳入唑来膦酸对比阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松的文献进行Meta分析，进一步综合比较两者之间的疗效及安全性。

通过Meta分析，结果显示两组在腰椎及股骨颈BMD、VAS评分、ODI评分、不良反应方面的差异均有统计学意义(P<0.05)。在骨密度方面，唑来膦酸组患者腰椎、股骨颈BMD在治疗后期均明显高于阿仑膦酸钠组。唑来膦酸改善患者BMD的效果更好。在治疗后的VAS评分与ODI评分方面，唑来膦酸组VAS评分与ODI评分显著低于阿仑膦酸钠组，唑来膦酸组患者疼痛缓解程度与功能恢复情况更好。在髋部与Ward三角BMD方面的差异无统计学意义，可能与该部位主要为皮质骨有关，研究[23]显示皮质骨的代谢转换率仅为松质骨的1/8，双膦酸盐反应不明显，短期内不能比较两者之间的疗效差异。其中，腰椎BMD是评价两者治疗原发性骨质疏松患者有效性的最主要指标。为了验证腰椎BMD结果的可靠性，对该结果进行发表偏倚分析，结果显示纳入文献分布及对称较好，并且Egger检验提示P>0.05，表明纳入的文献无明显发表偏倚。在敏感性分析方面，提示研究稳定性较好，结果可靠，唑来膦酸能够更好提升患者腰椎骨密度。在安全性方面，唑来膦酸不良反应的发生率大于阿仑膦酸钠，安全性不及阿仑膦酸钠。

本研究纳入的12篇文献中，高质量文献有5篇，低质量文献有7篇，多篇文献缺少盲法的使用，就方法学质量评价而言，仍存在一定的不足。另外，纳入的文献多为国内研究，地域分布较局限。而且多项结局指标异质性比较大，可能与纳入研究的病例数较少，文献质量较低及药物的剂量不统一等有关。

综上，唑来膦酸治疗原发性骨质疏松的疗效优于阿仑膦酸钠，但安全性不及阿仑膦酸钠。由于受纳入文献的数量和质量以及样本量的限制，因此有待纳入更多高质量双盲的RCT来进行佐证。