重大传染病防治研究领域专利分析＊——以登革热为例

■ 庞弘燊 徐英祺 卿立燕 刘宇 楚曼 王露 林海成

1.中国科学技术信息研究所 北京 100038

2.中国科学院成都文献情报中心 成都 610041

3.陕西中医药大学医学技术学院 咸阳 712000

4.深圳大学 深圳 518060

1 背景及意义

重大传染病（Serious infectious diseases）指的是在短时间内发生、波及范围广泛，可能造成社会公众健康严重损害的传染病[1]。常见的重大传染病包括鼠疫、登革热、埃博拉、霍乱等。虽然现在各国都在加大财政支出用于重大传染病的防疫工作，但是情况仍然不容乐观，例如2018年在刚果爆发的埃博拉疫情的病死率竟高达66.7%[2]。

本文着重介绍重大传染病中的登革热（Dengue fever）[3-4]。它是一种由登革病毒引起的病毒性疾病，也是当今世界流行性最广的蚊媒病毒性疾病。登革热疫情的爆发严重威胁了人类的健康安全，导致了各国医疗服务系统的紧张，并产生巨大的经济损失。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的官方数据，登革热病在近50年内发病率增加了30 倍，全球每年感染人数约3.9 亿例[5]。另一项研究表明，目前全球128 个国家中约有39 亿人面临登革热病毒的感染风险[6]。轻度的登革热病一般不会造成人员死亡，但是如果控制不当则会产生严重的并发症，如严重出血、休克、肾衰竭甚至死亡，在近20 万例严重的患者中，死亡率约为2.5%。导致登革热病近些年不断扩张的主要原因是全球人口居住密度变大、全球化进程加快、缺少有效疫苗和药物、全球变暖等。在中国，自1978年首次爆发登革热疫情以来，广东、福建、云南等地每年都有登革热病例报告[7]。如2014年，广东省登革热病的感染人数就超过4 万例，因此，关于登革热的防控和治疗工作刻不容缓。

图1 国际登革热防治专利申请趋势分析

2 登革热的国内外研究现状

目前各国针对登革热都缺乏有效地治疗手段，预防和控制是目前阻止登革热疫情爆发的主要方法，包括研发疫苗、控制感染源、减少传播途径、保护易感人群等[8]。如澳大利亚科学家在《自然（Nature）》杂质上发表了一种利用细菌来有效阻止登革热病毒在蚊子体内复制和繁殖的方法[9]，但是其作用范围和效果还需要很长一段时间去检验。此外，法国的赛诺菲巴斯德公司历经20年，耗资1 亿欧元成功研制出了登革热疫苗，并且已于2019年在美国成功上市。不过这种疫苗只适用于2～17 岁的儿童及青少年，并且仅对曾感染过登革热病毒的人才有效。

中国对于登革热病的防治主要集中在疾病的防控方面，包括加强入境人员的筛查工作、各级医疗卫生机构密切监测、严格控制传染源、杀虫灭蚊等。针对于登革热的防治药物基本都还处在临床阶段[10]。所以目前国内在该领域还存在广阔的研究空间和潜在的经济价值。

针对各国对登革热的研究现状，本文拟从专利角度入手，客观分析登革热在国际和国内的专利整体布局，深入探究该领域的技术发展现状和预期的未来走向，为政府和企业提供研究热点和空白点，推进我国在登革热防治工作上的发展。

3 登革热防治研究专利分析

3.1 国际专利分析

3.1.1 专利年度变化趋势分析

对近20年的全球专利申请情况进行分析（检索日：2017年1月10日）。如图1所示，2004年之前，每年全球申请的相关专利数量不足百篇。而2004～2015年，仅2005年申请数较少，其他年份的专利申请量均超过了百篇，2016年和2017年因不是所有专利申请均进行了公开，故专利申请量仅作为参考。不过还是可以发现，从12年开始，登革热防治的相关专利申请量稳定，且呈缓慢下降趋势。

对近20年的全球专利申请公开的情况进行分析。2014年之前，每年的专利申请公开量呈逐年平稳上升趋势，从2015 和2016 公开情况分析，目前，有关登革热每年的公开数量趋于稳定，且呈一定的下降趋势，从侧面反映了专利申请量的缓慢下降趋势。

3.1.2 专利IPC布局分析

利用国际专利分类法（International Patent Classification，IPC）分类号对专利的技术布局进行分析（图2），属于A61K（医用、牙科用或梳妆用的配制品专门适用于将药品制成特殊的物理或服用形式的装置或方法）的专利数量明显多于其他分类号，其次为A61P（化合物或药物制剂的特定治疗活性）领域，说明防治药物研究领域是登革热防治相关专利的布局重点；C12N（微生物或酶；其组合物；繁殖、保藏或维持微生物；变异或遗传工程；培养基）和C07K（肽）紧随其后，说明关于蛋白组学的研究也是研究热点之一。

图2 国际登革热防治专利IPC排名

图3 世界各国家/地区登革热防治专利IPC分布图

图3 展示了从各个国家专利申请的IPC 分布来看，各国基本也都将登革热的防治药物作为登革热防治领域相关专利的布局重点。3.1.3 重要专利权人分析

针对重要的专利申请人/专利权人进行分析，图4 展示了国际登革热防治主要申请人/专利权人排名，美国卫生与公众服务部的专利申请数量为70篇，明显多于其他申请者，其次为德国巴斯夫（BASF），美国福泰制药公司（Vertex），法国巴斯德研究所，美国默沙东（Merck Sharp&Dohme）等。

申请量排名前五的申请人，近20年的申请量如图5所示，美国卫生与公众服务部的申请量前期保证每年平稳上涨趋势，最近5年已趋于稳定。巴斯夫2006年起才开始涉足登革热相关防治专利的申请。福泰制药近年来申请数明显减少，与之对应的是默沙东正积极涉入该行业。

从top5 申请人/专利权人专利申请的IPC 分布来看（图6）。美国卫生与公众服务部和巴斯德研究所在C07K（肽）和C12N（微生物或酶；其组合物；繁殖、保藏或维持微生物；变异或遗传工程；培养基）的比例要明显大于三家制药公司的C07K 和C12N 在各自专利中的比例，这体现了政府机构与科研机构的研究侧重点截然不同。

3.1.4 专利国家布局分析

专利申请布局的国家和地区进行研究发现，美国专利申请（US）数最多，共388 篇，其次为专利合作条约（Patent Cooperation Treaty，PCT）专利申请（WO），共347篇，欧专局专利申请（EP）224 篇，中国大陆（CN）186 篇，澳大利亚、日本、印度、墨西哥、加拿大等国也有不少关于登革热防治的专利申请。

图4 国际登革热防治主要申请人/专利权人排名

图5 国际登革热防治主要申请人/专利权人年度申请量变化

3.2 国内专利分析

3.2.1 变化趋势分析

国内关于登革热防治的专利是由法国巴斯德研究所于1996年申请的《抗登革热的多价疫苗》，现已失效。直到2002年国内才有人以个人身份申请登革热防治相关的专利，2003 开始有中国机构申请国内的登革热防治相关的专利，其内容大多涉及伊蚊的诱捕器。从申请趋势来看，2007和2010年出现了明显高于前一年的爆发式申请，主要与这两年的疫情爆发有关。近年来，关于登革热防治的专利申请呈现稳定趋势，保持在每年20 篇左右。

从国内公开趋势来看（图7），每年公开的专利呈现逐年上升趋势。2015和2016年，每年公开的专利的数量已接近30篇。

从以公开/公告的专利申请的类型来看（图8），有94.62%的专利申请为发明专利申请，其中23.12%的发明专利申请以获得授权，另外71.51%的发明专利申请仅通过了初步审查进行了公开，仅5.38%的申请为实用新型申请。说明国内在该领域的专利质量比较高。

图6 国际登革热防治主要申请人/专利权人专利申请的IPC分布

图7 国内登革热防治专利申请趋势图

3.2.2 专利IPC布局分析

利用IPC 分类号对专利的技术布局进行分析，如图9所示，属于A61K（医用、牙科用或梳妆用的配制品（专门适用于将药品制成特殊的物理或服用形式的装置或方法）和A61P（化合物或药物制剂的特定治疗活性）领域的专利数量明显多于其他分类号，其次为C12Q（包含酶或微生物的测定或检验方法；其所用的组合物或试纸；这种组合物的制备方法；在微生物学方法或酶学方法中的条件反应控制），G01N（借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料），C12N（微生物或酶；其组合物；繁殖、保藏或维持微生物；变异或遗传工程；培养基）。由此可见对于治疗登革热相关药物的专利数最多，其次为有关登革热病毒检测相关的专利。

从各地申请专利的IPC 分布来看（图10），广东省相关机构申请专利分布最集中的是C12Q，即包含酶或微生物的测定或检验方法及其所用的组合物或试纸。而北京市相关机构申请专利分布最集中的是G01N，即化学或者物理的测定方法，而上海市专利的申请重点集中于治疗登革热的药物。

图8 国内登革热防治专利类型分布

图9 国内登革热防治专利IPC分类号分布图

图10 国内登革热防治专利IPC分类号省份分布图

3.2.3 重要专利权人分析

图11展示了，国内目前申请登革热专利最多的申请人是中国检验检疫科学研究院、其次为中山大学、法国的赛诺菲巴斯德有限公司、中科院上海药物研究所、清华大学等。

虽然专利申请专利最多的前五位的申请人/专利权人中仅有一家企业（图12），而且是外企，但是从专利申请人/专利权人的类型构成方面来看，企业申请的专利数远远多于其他几种类型的申请人/专利权人。大专院校和科研单位申请专利数量相当，机关团体和个人申请人的专利申请数相当。

图11 国内主要专利申请人/专利权人排名

图12 各类型申请人/专利权人申请专利数量

对主要申请人/专利权人所申请的专利的IPC 分类进行分析（图13），中国检验检疫科学研究院的专利主要分布在与检测相关的领域，如C12Q，G01N，C12N，尤其是G01N 领域。这与该研究院作为检验检疫单位的身份相符。中山大学的专利IPC分布类型则非常广泛。赛诺菲巴斯德有限公司作为一家药企，其专利均分布在A61K和A61P两个制药相关的领域。

3.2.4 专利申请地域分析

由图14 国内专利的申请人/专利权人国别分布可知国内的专利申请人申请的国内专利数占到了国内专利申请总数的70%，美国的申请人的专利申请量占到了10%，法国的申请人的专利申请量占到约5%，剩下15%国内专利申请的专利申请人分别来自瑞士、比利时、巴西、加拿大、丹麦、印度、新加坡、马来西亚等国。

4 结论

本文针对登革热领域的国际专利和中国专利的专利申请态势、技术构成、主要申请国、主要发明人等进行了系统的分析，对国内外目前的研究现状进行了深入挖掘，得出的主要结论如下：

从全球发展态势来看，目前关于登革热的专利申请处于平稳期，并具有一定下滑趋势，主要是因为目前各国的疫情防控力度加大，人力物力的大量投入让疫情基本得到控制。国内专利技术虽然起步晚，但是发展迅速，其中2007年和2010年受疫情影响呈现爆发式申请，近年专利申请量呈现稳定趋势。

从专利申请国来看，美国在该领域的专利申请量稳居第一，排名前五的专利申请人中美国就占有三个席位。所以美国是未来中国在登革热研究领域的主要竞争对手和合作者。为了突破美国的垄断，可以研究该国的核心专利是否有无效的可能性或者通过仿创结合，在不侵权的条件下利用其它相似技术进行替代。

图13 国内主要专利申请人/专利权人申请专利的IPC领域分布

图14 国内专利的申请人/专利权人国别分布

从主要发明人来看，国际上排名前五的发明人均为企业，而在中国排名前五的发明人均为研究所和高校。说明目前国内在该领域缺少有效的市场激励机制。研发药物具有成本高、研发时间长的特点，所以在这方面需要国家加大研发投入，给予企业专利申请资助、税收、贷款等多种方式的支持，建立以企业为主体，政府投入为主导的多元化资金来源方式。

从技术构成来看，全球的研究主要集中在防治药物方面，其他方面例如杀蚊药方面也都有涉及。我国的专利申请主要集中在治疗药物以及检测手段上。目前我国缺少关于新型安全、高效的杀蚊药的研究以及专利申请。这是我国目前的研究空白点也是未来的研究热点。同时，通过非化学杀蚊剂来控制伊蚊数量的方式也值得进一步研究，例如通过基因工程，使得伊蚊只繁殖无生殖能力的后代或者单性别后代等。

从技术转化来看，2015年底，法国药企巨头赛诺菲巴斯德在耗费20年数百亿欧元后推出了全球第一支登革热疫苗，并在多个国家获批上市。而目前我国在登革热方面的药物和疫苗产业化均为零，目前尚无品牌化的登革热药物和疫苗。我国应在该药物没有进入中国市场之前，采用产学研相结合的方式，由国家牵头，尽快研发出本土的登革热疫苗，从而阻止法国疫苗在中国的垄断地位。