口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的差效预测模型建立及外部验证

刘志佳，贾金富，冯伟，王皓洁，，张树建，刘志杰，詹江华△

婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）是儿童常见的体表良性肿瘤之一，患病率为3%～10%，而在早产儿中可高达20%以上［1-2］。除少部分（生长隐蔽、体积小或稳定状态）血管瘤可自然消退外，多数仍需积极治疗［3］。目前大量研究证实口服普萘洛尔治疗血管瘤的有效性和安全性明显优于其他治疗方法（如糖皮质激素［4］、激光照射及电化学治疗［5］等），已成为国内外治疗IHs的首选推荐方案。然而研究表明，口服普萘洛尔治疗IHs后仍有部分患者效果欠佳［6］。尽早识别口服普萘洛尔治疗IHs差效的患儿，对于该病的个体化治疗及加强医患沟通至关重要。但目前尚缺乏关于影响其疗效相关因素的综合报道，对疗效进行判断的预测模型更为少见。本研究根据国际通用的TRIPOD清单和阐述文件［7］要求，新建预测模型并经过本中心其他样本或其他中心样本的外部验证，以评估其临床应用价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取天津市儿童医院及新疆乌鲁木齐儿童医院2011年6月—2018年12月间口服普萘洛尔治疗IHs的患儿为建模组并建立疗效预测模型，另收集2019年1月—10月两院收治的此类患儿作为验证组进行外部验证。纳入标准：（1）临床资料完整，治疗期间定期随访者。（2）口服普萘洛尔治疗前及治疗期间未行其他治疗（如使用糖皮质激素、长春新碱、硬化剂及激光等）。（3）停药时年龄＜3岁。排除标准：（1）合并难以精确测量病灶范围的内脏器官血管瘤（如肝脏、颅内及脾等）。（2）治疗期间因各种原因未规律服药或擅自终止服药者。（3）病灶大小无法进行测量者。

1.2研究方法 回顾性收集建模组患儿的临床资料，包括胎龄、出生体质量、性别、病灶部位（头颈、四肢、躯干及会阴部）、病灶数目（单发、多发）、病灶大小（最大直径＜5 cm、5～10 cm及＞10 cm）、病灶类型（浅表、深部及混合型）、血管瘤出现及服药年龄等。其中，对于多发血管瘤的病灶大小计算方式为多处病灶最大直径之和，对于病灶部位不同者则以瘤体较大者为准。在差效预测模型建立后收集验证组患儿胎龄、出生体质量、病灶大小及服药年龄等临床资料。

1.3治疗方式 所有患儿在口服普萘洛尔前均进行详细的查体、实验室检查及评估，以排除普萘洛尔使用禁忌证。由于目前尚无普萘洛尔的口服液，将盐酸普萘洛尔片（国药准字H32020133，10 mg/片，江苏亚邦爱普森药业有限公司）碾碎，加入10 mL温开水，制备成l g/L溶液，注射器抽取对应剂量服用。起始日剂量为0.5～1.0 mg/kg，每8 h 1次，治疗开始后心电监护24 h无异常后增加至日剂量2.0 mg/kg，每8 h 1次，餐后服用。服药后在外科门诊定期随访瘤体变化情况，并根据患儿体质量调整药物剂量。血管瘤完全消退或服药满12个月的患儿开始逐渐减量停药，2周后完成（前1周剂量减半，后1周服药次数减半）。

1.4疗效判断 基于服药前及停药时对病灶的查体、拍照及超声测量所记录的变化情况，将疗效分为优、良、中、差4级。病灶外观完全或几乎消失为优，病灶体积缩小至原体积一半及以下为良，病灶体积有缩小但未达到原体积一半为中等，病灶体积无变化或增大为差［8］。本研究将疗效优、良患儿定义好效组，疗效中、差患儿定义为差效组。病灶体积由超声或根据外观长（a）、宽（b）由公式V=π/6［（a×b）3/2］计算。

1.5统计学方法 采用Excel 2007对数据进行双人核对录入，SPSS 17.0进行统计分析，MedCalc 15.0软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线。首先对研究变量进行单因素及多因素Logistic回归分析，将筛选出的影响口服普萘洛尔治疗IHs的独立危险因素进行预测模型构建，利用ROC曲线下面积对预测模型区分度进行量化。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本临床资料 最终纳入符合标准患儿698例，其中建模组585例，验证组113例。建模组男194例，女391例；胎龄30.1～40.1周，其中早产儿（＜37周）316例（54%）；出生体质量1 620～4 020 g，低出生体质量（＜2 500 g）360例（61.5%）；血管瘤为生后72 d内出现，其中生后2周内出现324例（55.4%）；服药时年龄0.7～23.3个月，其中服药年龄≤3个月313例（53.5%）。按照口服普萘洛尔治疗IHs的效果将建模分析患儿分为好效组371例（63.4%），其中疗效优204例，良167例；差效组214例（36.6%），其中疗效中等129例，差85例。

2.2 影响疗效的单因素分析结果 好效组患儿胎龄、出生体质量、病灶大小、服药年龄、血管瘤类型与差效组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；2组间性别、发病年龄、病灶部位及数目比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 影响疗效的多因素回归分析及差效预测模型建立 将单因素分析结果中P＜0.05的因素纳入Logistic回归模型进行多因素分析，以胎龄（＜37周=1；≥37周=0）、出生体质量（＜2 500 g=1；≥2 500 g=0）、服药年龄（≤3个月=1；＞3个月=0）、血管瘤类型（浅表=0；深部=1；混合=2）及大小（＜5 cm=0；5～10 cm=1；＞10 cm=2）为自变量，疗效为因变量（好效=0；差效=1）。结果显示胎龄＜37周、出生体质量＜2500g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相对于＜5 cm）及服药年龄＞3个月是口服普萘洛尔治疗IHs差效的独立危险因素，见表2。对上述4项指标进行共线性诊断，方差膨胀因子分别为1.041、1.044、1.021和1.011，提示4个危险因素不存在多重共线性。据此建立差效预测模型：P=ex/（1+ex），其中e为自然对数，X=1.082+0.680×（胎龄）+0.665×（出生体质量）-0.920×（服药年龄）+0.375×（病灶5～10 cm）或+1.327×（病灶＞10 cm）。当P＞0.50时认为口服普萘洛尔疗效较差的可能性大，拟合度检测提示预测模型的拟合度良好（P=0.766），预测模型的ROC曲线下面积（AUC）为 0.779（95%CI：0.740-0.818，P＜0.01），见图1。

Tab.1 Single factor analysis of the effect on the efficacy of IHs in the modeling group表1 建模组影响IHs疗效的单因素分析 例

Tab.2 Logistic regression analysis of the effects of oral propranolol on IHs表2 影响口服普萘洛尔治疗IHs的Logistic回归分析

2.4 口服普萘洛尔治疗IHs差效预测模型的外部验b证结果 外部验证组113例患儿中好效83例（73.5%），差效30例（26.5%）。与好效组相比，差效组中胎龄＜37周、出生体质量＜2 500 g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相对于＜5 cm）及服药年龄＞3个月患儿比例升高（P＜0.05），见表3。差效预测模型外部验证患儿的AUC为0.772（95%CI：0.639～0.784，P＜0.01），见图2。其对差效患儿预测的敏感度及特异度分别为66.33%、85.54%，说明该模型的区分度良好。

Fig.1 ROC curve and AUC of the prediction model in the modeling group图1 预测模型在建模组患儿的ROC曲线及AUC

Tab.3 Baseline data of gestational age,birth weight,lesion size and age of medication in the validation group表3 验证组患儿胎龄、出生体质量、病灶大小及服药年龄的基线资料 例

Fig.2 ROC curve and AUC of the prediction model in the validation group图2 预测模型在验证组患儿的ROC曲线及AUC

3 讨论

3.1 IHs的概述 IHs是以血管内皮细胞增生为主的真性血管瘤，所有病变在出生后几周内均可出现［3，9］。研究表明，IHs在女孩、早产儿中出现的概率更高，以头颈部最多见，其次是躯干和四肢［10］。IHs具有明确的自然病程，即增生、稳定及消退期［3］。根据肿瘤组织累及的深浅将其分为浅表、深部及混合型血管瘤。浅表血管瘤起源于真皮浅层，常呈鲜红色，随着增殖颜色渐加深可至暗紫色；深部血管瘤位于真皮深层或皮下组织内，外观呈蓝色或无色；而混合血管瘤起源于真皮浅层和真皮深处或皮下组织内［9］。研究发现，普萘洛尔可通过促进血管收缩、抑制细胞增生及血管生成、诱导细胞凋亡及通过肾素-血管紧张素系统（RAS）作用于血管瘤从而抑制IHs增殖［11-12］。中华医学会2019年版《口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识》已明确指出普萘洛尔在IHs中的服药适应证及服药方式（剂量、频次）［1］，本研究治疗方案基本符合该指南。对于口服普萘洛尔疗效较差的IHs，应尽早采取联合方案，如口服普萘洛尔+脉冲激光［13］、注射硬化剂［14］、外用β受体阻滞剂［15］及糖皮质激素［16］等。由于该方案需长期服药，对患儿家属的依从性要求较高，造成其期望值较高，若在长期坚持治疗后效果欠佳会给患儿及家属造成严重心理负担。因此，探讨影响口服普萘洛尔对IHs差效的影响因素并建立疗效预测模型，提高对此类高危患者的早期识别和筛选能力，不仅可指导临床个体化治疗，也能在医患沟通中给患儿家属提供相应的预测参考。

3.2 口服普萘洛尔治疗IHs差效的预测模型建立及评估 本研究发现，患儿胎龄＜37周、出生体质量＜2 500 g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相对于＜5 cm）及服药年龄＞3个月是口服普萘洛尔治疗IHs差效的独立危险因素。多项研究中指出，口服普萘洛尔治疗IHs越早，其疗效越好，服药年龄≤3个月的疗效明显优于＞3 个月［2，8，17］。其原因可能为服药年龄越小，IHs的生长处于增殖期，此时普萘洛尔对血管增生的抑制效果更好。Brazzelli等［17］对24例皮肤血管瘤研究发现，口服普萘洛尔治疗IHs在早产儿中疗效优于足月儿。这与本研究结果不符，笔者认为可能与Brazzelli等研究纳入样本量较小（仅24例）有关。研究表明，早产儿较足月儿血管瘤更易出现破溃，使病情加重［18］。笔者在临床实践中也发现，早产或低体质量儿血管瘤口服普萘洛尔的预后较差。分析原因如下：（1）早产儿（或低出生体质量儿）常在新生儿科治疗且家属更关注其喂养及生长情况，对于局部血管瘤的治疗不及时，造成服药时间较晚（＞3个月）而影响预后。（2）目前尚无早产儿（或低出生体质量儿）服药年龄的统一标准（其常合并先天性心脏病，心功能较差，临床医生对于服药禁忌证的把握不明确），有学者建议在出生后2～3周服药，但临床上出于安全考虑，多在1个月后服药［8］。本研究发现，病灶直径5～10 cm、＞10 cm相对于＜5 cm差效率更高。而侯昉等［8］研究发现，病灶直径＞10 cm与10 cm以内无明显差异。血管瘤大小与口服普萘洛尔疗效目前尚少见报道，国外常采用颜色及质地情况衡量血管瘤严重程度，并非病灶大小。本研究由于病例数较多，为尽可能排除非标准摄像的影响，所以采用客观性大小进行评估，其临床价值需进一步验证。将胎龄、出生体质量、病灶大小及服药年龄等4项指标进行差效预测模型的建立，拟合度检测提示预测模型的拟合度良好（P=0.766），ROC曲线下面积为0.779，说明该预测模型具有良好的区分度。

3.3 疗效预测模型的外部验证 通常情况下，通过数据拟合而建立的预测模型会尽可能多地揭示患者临床资料所包含的信息，导致模型拟合度高于临床实际，从而导致模型的过度拟合［19］。此情形下，为避免内部验证的拟合度与实际预测的结果不相符，对已构建预测模型在外部数据中进行准确性评估，更能验证此模型的应用价值。本研究首先对口服普萘洛尔治疗IHs进行差效预测模型的构建，经内部验证显示预测模型显示良好的区分度。但为避免在内部验证的建模数据中出现过度拟合，笔者在建立差效预测模型后收集近期两院收治的此类患儿临床资料进行外部验证。区分度通常采用计算ROC曲线下面积进行评估［19］。本预测模型外部验证患儿的ROC曲线下面积为0.772（95%CI：0.639～0.784），其对治疗差效患儿预测的敏感性及特异性分别为66.33%、85.54%，说明预测模型区分度良好。在临床中应尽早识别口服普萘洛尔治疗IHs差效的患儿，及时采取个体化治疗方案，向家属交待病情时让家属对预后有相关认识。