中药福康片治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状临床疗效观察

谢仁谦，贺殿，晋玲，周桂芬，李海燕，王道霞，王凯宗，康天霞，王睿， 柏新兰，程海英，何欣沂，叶发绿，杨永清，李进峰0，程彬，刘豫康， 贾永全，念小田，刘博，韩华，兰宗平，郑保福，郝文，吕小石0

（1.兰州戒毒康复医院，兰州 730108；2.兰州大学药学院，兰州 730000； 3.甘肃中医药大学药学院，兰州 730000；4.甘肃省第一强制隔离戒毒所，兰州 730080； 5.甘肃省女子强制隔离戒毒所，兰州 730050；6.甘肃省第三强制隔离戒毒所，张掖 734000； 7.酒泉市强制隔离戒毒所，酒泉 735000；8.武威市强制隔离戒毒所，武威 733021； 9.定西市强制隔离戒毒所，定西 743000；10.白银市白银区强制隔离戒毒所，白银 730900； 11.甘肃省第四强制隔离戒毒所，天水 741023；12.甘肃省第二强制隔离戒毒所，兰州 730070； 13.金昌市金川区强制隔离戒毒所，金昌 737100；14.嘉峪关市公安局强制隔离戒毒所，嘉峪关 735100； 15.平凉市强制隔离戒毒所，平凉 744000；16.临夏回族自治州强制隔离戒毒所，临夏 731100； 17.陇南市强制隔离戒毒所，陇南 746010；18.天水市强制隔离戒毒所，天水 741020； 19.庆阳市公安局强制隔离戒毒所，庆阳 745000；20.张掖市甘州区公安局强制隔离戒毒所，张掖 734000）

阿片类药物依赖形成三组症状群，即成瘾、戒断和稽延症状群，三组症状群均涉及多系统的全身健康危机。成瘾症状群出现于依赖之后，戒断症状群出现于急性戒断期，而稽延症状群出现于急性戒断期之后，是成瘾症状迁延与戒断症状残余[1-2]。稽延症状包括焦虑情绪、抑郁及睡眠障碍等一组综合征，长达3～6 个月以上，与患者负性生活事件叠加导致复吸率高，治疗依从性低，是戒毒治疗的关键点之一[3]。由于稽延症状多器官、多系统损害的复杂病理基础，作用靶点单一的非阿片其他受体激动剂疗效非常局限，需要多系统、多靶点协同疗效治疗模式[4]。籍此，治疗阿片类成瘾慢性稽延症状可发挥中药多成分与多靶点协同疗效 优势。

阿片类成瘾药物具镇痛、改善心境、稳定心血管系统等掩盖作用，致其身体损伤累积从依赖之初就开始而无视，从成瘾症状、戒断症状迁延到慢性稽延症状。因此，药物滥用期间少有戒断症状，受体完全激动剂或部分激动剂治疗便无价值，但本质上成瘾并发症形成、发展均始于滥用阶段。正如中医观点成瘾便成证，“瘾”即“证”，所以基于中医整体思维，中药治疗阿片类成瘾慢性稽延症状，可突出中医优势，整体辨已现之“证”而 论治[5-6]。

戒毒中药福康片既适用于阿片类成瘾及其戒断症状，也可用于可卡因、苯丙胺、大麻等的戒毒治疗[7-8]，但治疗阿片类成瘾慢性稽延症状尚缺乏研究证据。为了评价福康片的该疗效，由兰州戒毒康复医院牵头设计福康片治疗阿片类成瘾慢性稽延症状方案，组织17 家甘肃省强制隔离戒毒机构为参研单位，进行了多中心临床试验。

1 资料和方法

1.1 一般资料

研究对象为2019 年5 月至2020 年1 月在兰州戒毒康复医院住院或甘肃省其他戒毒场所实施隔离戒毒的滥用阿片类或混合滥用其他类型毒品成瘾者，脱毒治疗后具稽延症状。治疗观察337 例，年龄24～67 岁，其中男性290 例，女性47 例。

1.1.1 纳入标准

①符合《阿片类物质使用相关障碍临床诊疗指南》稽延症状诊断标准；②血常规、肝肾功能无显著异常、无青光眼及其他严重疾病；③患者及其法定监护人均签定知情同意书，认可兰州戒毒康复医院医学伦理委员会批准的研究方案。

1.1.2 排除标准

①严重肝肾功能不全或其他实验室检查项目严重异常（肝功能主要指标化验值高于正常值上限3 倍）。②严重高血压（收缩压≥180 mmHg 和/或舒张压≥110 mmHg）或低血压（舒张压＜60 mmHg）或心率低于50次/min。③患有严重感染性疾病。④既往严重神经、精神疾病史。⑤HIV 阳性、重度营养不良。⑥对使用药物有过敏史或有过敏性疾患或过敏体质。⑦妊娠、哺乳期或可能妊娠妇女。⑧青光眼、前列腺增生。⑨临床医生认为不适合服用该药者。

1.1.3 病例脱落

①脱落判定：所有纳入患者签订了知情同意书，并筛选合格进入临床观察，均有权随时退出，无论何时何因，只要没有完成临床全程观察，均为脱落病例。②脱落原因：不良反应、违背用药方案（包括依从性差）、失访等。③脱落病例处理：脱落后，研究者在CRF 中填写脱落原因，并尽可能与患者联系，完成能完成的评估项目，填写治疗末随访记录表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落，经随访最后判断与服用药物有关者，记录于CRF。

1.2 研究方法

1.2.1 分组

牵头单位将样本量和分组数输入电脑，用PEMS 3.0 系统软件产生随机种子数和分组数，制备随机卡片。按照临床就诊先后顺序进行随机卡片信封编号，密封后备用。各参研单位纳入符合标准的研究对象，按信封内随机分组方案分到试验组和对照组，实施临床 治疗。

1.2.2 药品

福康片，兰州和盛堂制药股份有限公司生产，批号：20190401/20190601/20190901；规格：0.4 g/片。

1.2.3 治疗方法

试验组口服福康片，剂量选择根据症状严重程度。轻症：稽延症状评分＜30 和渴求强度评分＜4.5，1～2 片/d， 早晚各1 片，或睡前一次给药。重症：稽延症状评 分＞50 和渴求强度评分＞6.5，3～4 片/d，早1～2 片，晚1～2 片。中症：30 ≤稽延症状评分≤50 和4.5 ≤渴求强度评分≤6.5，医生酌情选择重症或轻症剂量。每3 天跟进评估，直至症状完全消失，疗程7～22 天。对照组根据临床对症干预方式，口服非麻醉性、非中药替代药品的脱毒药品，剂量选择、给药方式和跟进评估同试 验组。

1.2.4 疗效评价

跟进评估同一患者由同一医生完成，避免操作误差。①稽延症状评估采用稽延症状评分量表[9]。 ②渴求量表采用视觉模拟标尺测量渴求程度，两端分别表示 “完全无渴求”（0）和“想象中最强烈的渴求” （10）[10-11]。

1.2.4 数据统计分析

采用SPSS19.0 统计软件分析。计量资料采用均数±标准差进行统计描述，配对t 检验组内比较, ANOVA 方差分析和Wilcoxon 秩和检验比较两组治疗前后变化。两组均衡性分析采用方差分析，χ2检验比较人口学资料和其他基础指标。

1.3 质量控制

由于强制隔离戒毒机构管理规章制度特殊，无法保密纳入对象的诊治情况，故本试验采用临床单盲研究方案，仅对纳入对象保密入组类型。所有病例均符合纳入条件，随机分配入组，完成投药与病例观察表的填写。试验过程中，质量监控小组对研究小组、投药与观察小组均进行临床监查与现场访问，确保严格遵守研究方案所有条款，正确填写研究资料。①统一培训研究小组、投药与观察小组参加人员，确保记录方式与判断标准均一。②整个临床试验过程均在严格单盲态下进行。③按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF 中各项内容，确保病例报告表内容真实、可靠。④研究小组根据参研单位回传视频，核实所有观察结果和发现，误差大于研究小组核实观察结果10%者，以研究小组核实为矫正数据，确保跟进评估结果一致，保证原始数据可靠，来源于原始数据的各项结论可信。⑤观察小组采取积极措施，控制病例脱落率在20% 以内。

1.4 数据管理

入选病例均由研究者完成病例报告表，经临床监查员审查后移交数据管理员，采用EPI5 软件编制数据录入程序，进行数据录入与管理。统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。统计分析报告交于主要研究者，写出研究报告。

2 结果

2.1 人口学特征

最小年龄24 岁，最大57 岁。试验组男性有效百分比83.24%，女性16.76%；对照组男性有效百分比89.47%，女性10.53%。两组性别（P=0.073＞0.05）、年龄（P=0.270＞0.05）比较差异无统计学意义。见 表1。

表1 对照组和试验组患者治疗前基线特征比较

2.2 药物依赖年限及药物滥用日剂量

从初次药物滥用到治疗前间隔时间2 个月～ 30 年。药物滥用日剂量0.1～1.0 g/d，多药滥用者占53%。试验组和对照组药物依赖年限（P=0.110＞0.05）、滥用日剂量（P=0.079＞0.05）比较，差异均无统计学意义。

2.3 临床干预前慢性稽延症状和渴求强度试验组和对照组间比较

两组间临床干预前慢性稽延症状评分（P=0.071＞ 0.05）、渴求强度得分（P=0.103＞0.05）比较采用非参数检验，差异无统计学意义，具可比性，见表2。

表2 临床干预前慢性稽延症状和渴求强度 试验组和对照组间比较

2.4 临床干预前后慢性稽延症状试验组和对照组间比较

试验组和对照组经临床干预前和干预后4、7、10、13、16、19 天的慢性稽延症状评分，以及干预后每3天的慢性稽延症状评分之间分别进行配对检验，试验组渐近显著性（双侧）P 均小于0.01，差异有统计学意义。对照组只有第19、22 天渐近显著性（双侧）P 小于0.05，差异有统计学意义，见表3。试验组患者干预4 天后慢性稽延症状持续明显缓解，平均每3 日症状缓解41.3%，干预19 天后症状基本消除，且观察期内存在显著时效关系，如图1。对照组患者干预16 天后慢性稽延症状开始轻微缓解，平均每3 日症状缓解不到1.0%，直至干预22 天后症状仍未明显消除，且观察期内未见显著时效关系，如图1。组间比较发现治疗药物缓解慢性稽延症状强于对照组61 倍。

图1 临床干预前后慢性稽延症状 试验组和对照组时效关系

表3 临床干预前后慢性稽延症状试验组和对照组间比较

f2.5 临床干预前后渴求强度试验组和对照组间比较

试验组和对照组临床干预前和干预后19 天渴求强度评分，组间比较P＜0.01，差异有统计学意义，见表4。渴求强度缓解试验组90.9%，对照组4.2%，说明试验组临床干预方式在缓解渴求强度方面较对照组强约 21 倍。

表4 临床干预前后渴求程度试验组和对照组间比较

2.6 试验组不同剂量临床干预前后慢性稽延症状和渴求强度比较

试验组患者经不同剂量临床干预前和干预后第4、7、10、13、16、19 天的慢性稽延症状和渴求强度评分组间，以及组内干预前后每3 天的评分之间分别进行配对检验：渐近显著性（双侧）P 均小于0.01，其差异有统计学意义，见表5 和表6。说明本试验福康片治疗方案中关于慢性稽延症状严重程度分型、治疗药物剂量确定和不同分型的剂量选择合理；高剂量对重症、低剂量对轻症均存在显著时效关系，如图2；推荐试验组干预方式疗程为1～3 周。

3 讨论

3.1 现代医学与中医治疗阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征研究进展

现代医学研究表明阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征形成机制与脑内多巴胺、γ-氨基丁酸和内源性阿片等奖赏神经系统环路功能上调和核团适应性改变等相关[4，11-12]。梁伟德研究发现海洛因依赖者头发中铅、锌含量均显著低于健康人群，而铅、锌微量元素与多种酶系统功能发挥相关，其缺乏或过量均可引起机体生理功能及生化代谢异常。因此，阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征是躯体、心理情绪和神经等多重障碍交互的多器官、多系统损害复杂病理过程。作用靶点单一的受体激动剂治疗阿片类药物成瘾急性脱毒较成熟，但对脱毒治疗后焦虑、抑郁、失眠、乏力、不适等持续时间长的慢性稽延性症状局限性大，常误判为“心理依赖症状”，如海洛因依赖者3 个月内的复吸率高达 95%[4，13]。

表5 试验组患者不同剂量临床干预前后慢性稽延症状比较

表6 试验组患者不同剂量干预前后渴求程度评分结果

图2 福康片不同剂量改善慢性稽延 症状的时效关系

阿片类药物成瘾中医认为“气血津液”“脏腑”受损为思路，提出治瘾病宜达膜原、治瘾先防瘾脱，治瘾先治本病等治则[14-15]。根据阿片类药物成瘾以肝郁肾虚、痰湿困脾为主的多脏腑功能失调，病机证候本虚标实、虚实夹杂、寒热错杂，辨风、痰、毒、瘀、气、寒、虚等证，扶正祛邪立法遣药论治[15-17]。

现代医学认为阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征是成瘾症状迁延与戒断症状残余，是躯体、心理情绪和神经等多重障碍交互的多器官、多系统损害复杂病理过程。与中医对阿片类药物成瘾以肝郁肾虚、痰湿困脾为主的多脏腑功能失调的认识一致。但现代医学采用作用靶点单一的西药替代疗法与其多器官、多系统损害的复杂病理基础不相适应。而中医整体观基于脏腑受损等思路的病机整体把握，阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征治则在扶正祛邪立法基础上，把脏腑精气功能与情志活动相结合重视情志治疗[16-17，19]。中医注重整体观外，也强调恒动观念，认为稽延性戒断综合征是阿片类药物成瘾动态过程特定阶段，提供中药辨证论治，适应不同稽延性戒断综合征，设计精准临床治疗方案[17，20]。同时，中药单味药有一种或者几种有效成分，有效成分发挥药效既可以原型形式发挥药效，也可以一种至数种代谢产物形式发挥药效，或者两者均发挥药效。因此，中药治疗阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征具有多靶点、多系统协同疗效，与其多器官、多系统损害的复杂病理基础相 适应。

3.2 中药福康片治疗阿片类药物成瘾稽延性症状的优势

福康片由洋金花、制川乌、牛黄、黄连等组成，具解毒止痛、祛邪扶正、清心除烦之功。其功解毒止痛正合治瘾病宜达膜原、治瘾先防瘾脱，治瘾先治本病等治则，立法扶正祛邪，清心除烦重视情志治疗。治疗阿片类药物成瘾稽延性戒断综合征，既有中医辩证论治整体观，又有多靶点、多系统协同疗效。如果将稽延性戒断综合征进行临床分型，分为重症和轻症，设计不同剂量方案，更可强调中医恒动观念，适应脱毒治疗后不同病程的稽延性戒断综 合征。

3.3 中药福康片改善阿片类药物成瘾慢性稽延症状的临床观察

本单盲随机对照临床研究方案，观察了福康片缓解阿片类药物成瘾慢性稽延症状临床疗效，3 周疗程，阿片类戒断慢性稽延症状评分和渴求强度降低程度分别达97%和90%以上，比对症标准治疗方案作用分别强约61 和21 倍。

3.4 中药福康片治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状临床方案

目前中医辨证论治与临床规范化缺乏统一，本单盲随机对照临床研究方案发现阿片类药物成瘾慢性稽延症状不同患者临床干预前稽延症状与渴求强度评分差别较大，籍此进行临床分型：重、中和轻症。设计高低不同剂量，重症用高剂量，轻症低剂量，对中症临床医生酌情选择重症或轻症剂量。该方案适应阿片类药物成瘾慢性稽延症状不同病程进展。图1 和2 表明福康片治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状3 周疗程呈良好的时效关系，说明该治疗方案的合理性，体现中医中药的整体观兼顾恒动观念优势。

3.5 中药福康片治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状的安全性观察

本单盲随机对照临床研究方案，还观察了福康片试验组185 例患者临床不良反应，并记录于CRF。发现主要不良反应为不同程度的口干，约39.0%，且多见于高剂量服药患者，停药后该症状自行消失，未影响治疗疗程。高剂量患者中偶见失眠，可通过降低剂量，失眠症状基本改善。在该临床试验全程中未发现其他严重不良反应。以上不良反应与目前临床对症标准治疗中的输液风险相比，福康片口服更获益。

4 结论

本单盲随机对照临床试验结果表明其治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状安全有效。福康片系国内最早研发上市戒毒中药制剂，已研究证明脱毒疗效确 切[8-9，18]。该中药制剂既可治疗阿片类急性戒断症状，也适用于脱毒治疗后慢性稽延症状，兼具戒毒与康复治疗双重价值。籍此，本研究推荐中药福康片治疗阿片类药物成瘾慢性稽延症状临床初步方案：依据稽延症状，临床分型轻、中、重症；轻、重症分别采用低、高剂量治疗，中症临床医生酌情选择重症或轻症剂量。疗程暂定为3 周。

根据本试验发现口干等不良反应多见于高剂量服药患者，提示可开展中、重症梯度剂量临床试验，进一步完善上述推荐方案。