阿尔茨海默病患者脑动脉及颈动脉硬化与精神行为症状的相关性研究

刘 锋 师秀雪

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为异常为特征的致死性神经退行性病变。AD是老年痴呆症最常见的类型，随着中国人口老龄化的加重，其发病率显著升高[1]。研究发现AD与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)之间存在一些相同的生物学标志物[2]，但AD与动脉粥样硬化的关系尚未完全明确。本研究旨在探讨AD患者精神行为症状与颈动脉粥样硬化、经颅多普勒相关指标的关系。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2019-06—2020-03在郑州大学第一附属医院住院并依据美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)的诊断标准与美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会(NIA-AA)修订标准[3]诊断的AD患者51例，其中女25例，男26 例。所有患者行血生化常规、血叶酸浓度、血维生素B12及甲状腺功能、胸片、头颅CT或MRI等检查排除其他疾病导致的痴呆。

1．2研究方法

1．2．1 临床资料：收集患者血脂、阿尔茨海默病史、高血压史、糖尿病史等一般资料。阿尔茨海默病患者根据简易精神状态量表评分(MMSE，痴呆划分标准：文盲≤17分，小学程度≤20分，中学程度以上≤24)评估痴呆程度，本组患者均为初中以上学历，痴呆严重程度分级方法：轻度，MMSE≥21分；中度，MMSE 10～20分；重度，MMSE≤9分。抽取患者清晨空腹静脉血2 mL 行Hcy水平测定，Hcy正常值为0～15 μmol/L。

1．2．2 颈动脉硬化情况：采用东芝Aplio 500超声诊断仪，配备4～11 MHz高频线阵探头，对受试者行颈动脉彩色多普勒超声检查，横断面扫查测量内中膜或斑块的最大厚度(图1)；内中膜厚度(IMT)≥1.0 mm为内中膜增厚，IMT≥1.5 mm为斑块形成；根据检查结果将受试者分为无IMT增厚或斑块组、IMT增厚或斑块组。无IMT增厚或斑块组与IMT增厚或斑块组一般资料比较见表1。无IMT增厚或斑块组与IMT增厚或斑块组性别、年龄、病程、血脂、高血压史等差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 无IMT增厚及斑块组与IMT增厚或斑块组一般资料比较

图1 A：颈动脉内中膜增厚；B：颈动脉斑块形成Figure 1 A：Carotid artery intima-media thickening；B：Carotid artery plaque formation

1．2．3 脑动脉硬化情况：采用德力凯EMS-9PB经颅多普勒超声仪，配备2 MHz探头，对IMT增厚或斑块组行双侧大脑中动脉多普勒超声检查，记录双侧大脑中动脉频谱(图2)，测量搏动指数(PI)。PI≥1.1为搏动指数增高，考虑存在脑动脉硬化；PI<1.1为搏动指数正常，考虑无明显脑动脉硬化。根据检查结果将IMT增厚或斑块组进一步分为脑动脉硬化组、无脑动脉硬化组。

图2 经颅多普勒测量大脑中动脉搏动指数Figure 2 Transcranial Doppler measurement of middle cerebral artery pulsation index

2 结果

2．1无IMT增厚或斑块组与IMT增厚或斑块组血浆Hcy水平、简易精神状况评分比较IMT增厚或斑块组血浆Hcy水平显著高于无IMT增厚或斑块组(P<0.05)；简易精神状况评分比较，IMT增厚或斑块组显著低于无IMT增厚或斑块组(P<0.001)。见表2。

表2 无IMT增厚及斑块组与IMT增厚或斑块组血浆Hcy和简易精神状况评分比较

2．2IMT增厚或斑块组中脑动脉硬化组与无脑动脉硬化组血浆Hcy水平、简易精神状况评分比较脑动脉硬化组血浆Hcy水平显著高于无脑动脉硬化组(P<0.001)；简易精神状况评分比较，脑动脉硬化组显著低于无脑动脉硬化组(P<0.001)。见表3。

表3 脑动脉硬化组与无脑动脉硬化组血浆Hcy和简易精神状况评分比较

3 讨论

AD是临床中常见的神经退行性疾病，发病机制尚不明确，目前仍无有效的临床治疗方案。随着疾病的进展，AD患者的身体功能逐渐丧失，最终走向死亡[4-6]。全球阿尔茨海默报告显示2015年全球患病人数达4 600多万，预计2050年将达1.3亿[1]。AD的临床症状不仅表现为语言、记忆、注意、执行力等认知功能障碍，研究表明70%～90%的AD患者会出现幻觉、激越、妄想、抑郁、攻击等精神行为症状[7-10]。研究指出精神行为症状出现的频率、严重程度与AD严重程度呈正相关[11-15]。这些行为，尤其是妄想与幻觉，严重影响患者的生活质量与社会功能，已成为临床诊疗中的重点与难点[16-20]。

AD的病理机制为脑内β-淀粉样蛋白在细胞外的异常沉积，过度磷酸化的τ蛋白和神经原纤维的细胞内沉积，导致周围神经元与突触的破坏[21-25]。研究指出动脉粥样硬化通过减少脑血流量引起大脑缺氧从而促进脑内β-淀粉样蛋白的积累[26-30]。反过来，β-淀粉样蛋白通过内皮功能障碍、氧化应激和炎症反应促进动脉粥样硬化的发生[11，31-32]。 既往研究表明血管危险因素能够加速AD的进展[12]。目前已达成共识，即早期发现及治疗典型的动脉粥样硬化血管危险因素可降低其对痴呆的影响[13，33-35]。研究表明颈动脉粥样硬化情况反映全身动脉粥样硬化情况，是心肌梗死、脑卒中的预测因子[14]。颈动脉血管超声检查在临床中广泛应用，具有简单、经济的优点，已成为临床中颈动脉粥样硬化情况的常用检查手段。

本研究显示AD存在IMT增厚或斑块形成者血浆Hcy水平高于无IMT增厚或斑块形成者，提示AD患者血浆Hcy水平越高，颈动脉粥样硬化程度越重，即全身动脉粥样硬化水平可能越重，与既往研究一致[15，36-37]。本研究还显示AD存在IMT增厚或斑块形成者精神状况评分低于无IMT增厚或斑块形成者，即颈动脉粥样硬化程度越高者，可能精神行为症状越重；IMT增厚或斑块形成组中脑动脉硬化者较无脑动脉硬化者血浆Hcy水平高、简易精神状况评分低，与既往研究一致[16，37]。既往研究表明血浆中高水平的Hcy是心脑血管疾病发生的危险因素，在对神经细胞的毒性影响中也起重要作用[17]，即Hcy水平高的AD患者心脑血管粥样硬化的患病率增加，而动脉粥样硬化促进了AD的疾病进展[10]，同时Hcy又具有神经细胞毒性，因此Hcy水平越高的AD患者可能精神行为症状越重。