青年偏头痛与Willis环变异的相关性研究

叶 雪 于润坤 王 舒 李记英 赵欣春

联勤保障部队天津康复疗养中心，天津 300380

偏头痛是临床常见的原发性头痛，是一种复杂的神经血管疾病，具有很强的遗传成分[1]。偏头痛包括反复发作的剧烈头部疼痛和相关的不愉快症状，可以转变为每天或几乎每天发作的头痛的慢性形式[2]。传统的观念中认为偏头痛是一种良性疾病，但随着一些临床及基础研究的进展，人们逐渐认识到，偏头痛可能会有一些大脑结构的改变以及病理变化[3]。偏头痛多起病于 儿童和青春期，中青年期达高峰，偏头痛的发病机制目前尚不明确，近年来的研究比较多的有皮质扩布性抑制学说(CSD)、降钙素基相关肽(CGRP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽-38(PACAP-38)、遗传因素、5-羟色胺、神经源性炎症、内皮素、NO、离子通道、β内啡肽等[4-5]。随着神经影像学发展，近年来临床上越来越重视脑血管的评估，Willis环作为颅内主要侧支循环，对脑血管病发生及预后有很大影响[6]，其为维持血流的重要侧支网络，进行血管内治疗也为主要考虑因素之一[7-9]。

Willis环的评价方法有很多，无创的如经颅多普勒和头颅核磁血管造影(magneticresonanceanglogaphy，MRA)，创伤很小如CT 血管造影 (computedtomographyanglogaphy，CTA)，有创但目前为金标准的数字减影血管造影(digitalsubtractionanglo gaphy，DSA)。DSA 虽为金标准，但因其既为有创检查且不能同时显示 Willis环的血管全貌，CTA目前已经逐步成为观察脑血管病变的首选方法[10]。Willis环根据其结构的完整性程度，有学者将其分为完整型、部分完整型及不完整型，前部和后部均无缺如成为完整型，前部和后部同时存在缺如者称为不完整型，只有前部或后部存在缺如称为部分完整型。Willis前部常见类型包括标准均衡型、前交通动脉(anteriorcommunicatingartery，ACoA)缺如或重复、大脑前动脉(anteriorcerebralartery，ACA)-A1段缺如，其中以标准均衡型最常见；Willis后部常见类型包括成熟型[双侧后交通动脉(posteriorcommunicatingartery，PCoA)均存在，PCoA直径

1 资料与方法

1．1一般资料选择选择2017-01―2019-12联勤保障部队天津康复疗养中心神经内科头痛门诊就诊的青年头痛患者，完善头颅CT血管造影(computed tomography anglogaphy，CTA)，将其中诊断为偏头痛的患者80例作为观察组，在其他非偏头痛的患者中选择80例作为对照组，2组一般资料比较无显著性差异(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)年龄：18～44岁，男女不限；(2)病程2～10 a，无止痛药物过度使用；(3)偏头痛诊断依据ICHD-3偏头痛诊断标准；(4)既往无高血压、糖尿病、严重心脏病、严重脑卒中及严重其他内科疾病病史。排除标准：(1)第1次或仅1次头痛发作；(2)头颅CT/MRI所见颅内出血性疾病、肿瘤、大面积梗死；(3)伴严重精神系统疾病；(4)研究者认为不适合参加本临床研究的患者。

1．2观察指标统计2组患者中Willis变异的患病率，观察不同变异类型(ACoA缺如或重复、ACA-A1段缺如、PCoA缺如及FTP)的发病率。

2 结果

观察组总Willis环变异率(66.25%)高于对照组(42.50%)(P=0.003)，其中ACA-A1段缺如发病率(26.25%)明显高于对照组(8.75%)(P=0.004)，ACoA变异、PCoA变异及FTP的发病率较对照组无明显差异(P>0.05)(表2、图1)。采用二元Logistic回归分析显示，校正偏头痛遗传史的混杂因素，青年偏头痛和Willis变异呈正相关(OR=4.321，95%CI=2.545～7.358，P<0.001)(表3)。

表1 2组基线比较

表2 2组Willis环变异患病率对比 [n(%)]

表3 偏头痛影响因素的二元Logistic回归分析

图1 A：大脑前动脉缺如；B：双侧大脑后交通动脉缺如；C：双侧胚胎型大脑后动脉Figure 1 A：Anterior cerebral artery(ACA-A1)absence；B：Bilateral Posterior artery(PCoA)absence；C：Bilateral fatal-type posterior cerebral artery (FTP)

3 讨论

本研究中偏头痛组总Willis环变异率显著高于对照组，其中ACA-A1段缺如发病率明显高于对照组，由此结果考虑偏头痛可能与Willis环变异率相关，尤其与ACA-A1段变异相关可能性大，2组患者一般资料对比，偏头痛家族史比例存在显著差异，校正该因素后，Willis环变异仍与偏头痛呈正相关，考虑其可能为偏头痛独立危险因素。本研究样本量有限，有待更大样本及更多的研究进一步分析不同Willis环变异类型与偏头痛的相关性。

偏头痛和Willis环变异之间存在关联的可能性，早于45年前PEARCE和FOSTER曾做过一项小型研究就首次提出过。近年来，一些研究也试图调查Willis环的变异是否在偏头痛患者中更常见，以及变异导致的灌注变化是否为导致偏头痛的病理机制。一项调查偏头痛与Willis患者前部和后部的解剖变异相关性的荟萃分析中，共4篇文章，包括807例患者，结果发现偏头痛不论哪种亚型，均与Willis的变异有关(OR=2.27，95%CI=1.53～3.38，P<0.000 1)[14]。一项比较有先兆偏头痛患者、无先兆偏头痛患者和对照受试者中Willis环不完整患病率的研究显示，Willis环不完整在先兆偏头痛患者中较对照组更常见，并与脑血流改变相关[15]。然而，目前关于偏头痛患者中Willis变异的患病率是否增加的研究结果并不完全一致，需要更大的前瞻性试验来确定变异的真实流行率及其病理学意义。

偏头痛的病理机制尚不明确。PIETROBON等[16]应用单基因型小鼠模型提供了一个独特的实验系统，用于研究导致偏头痛的原发性脑功能障碍的细胞和回路机制，支持偏头痛是一种以特定神经元回路中兴奋性/抑制性平衡失调为特征的大脑疾病的观点，特定回路[大脑皮质和(或)其他大脑区域]功能的改变可能会诱发CSD和偏头痛发作[16]。神经生理学技术已被临床证明对寻找偏头痛先兆的病理生理学基础有很大帮助，大多数电生理异常在有先兆的偏头痛中比在无先兆的偏头痛中出现得更频繁且幅度更大[17]。所以Willis环变异的患者发生脑血流动力学改变，而脑缺血会增加 CSD 的易感性，这个过程在偏头痛的发生中起着很关键的作用[18]。而且Willis环变异还会增加使偏头痛诱发的大脑动脉紧张，因此 Willis环变异还可导致偏头痛的进展加重。不完整的 Willis环也是偏头痛的独立危险因素。Willis环是颅内动脉的一级侧支循环，由ACoA、两侧ACA起始端、双侧ICA末端、两侧后交通动脉PCoA及双侧PCA-P1段组成。近年来越来越多有关 Willis形态的研究提出，42% ～52% 的健康人有完整的 Willis环，也有研究提出 Willis 环完整仅占正常人的28.7%[19]。

不同研究中统计的Willis完整率不同，考虑与采用的评估方法、样本量、样本人群特点等多方面相关，但可以明确的是Willis患者变异率高且种类多，Willis环变异存在遗传性，与Willis环形成相关的遗传变异有待进一步研究[20]。有关Willis环变异与脑血管病的研究较多，不同Willis环类型对非心脏性卒中患者卒中严重程度和预后的影响不同，完整的Willis环是预后良好的独立预测因子[21-24]，Willis环变异目前被认为可能是脑血管病的独立危险因素。FURUICHI等[25]研究提示，Willis环变异可能自胚胎时期就已经形成[25]。Willis环变异类型主要包括血管缺如和直径变化，前循环常见血管变异为一侧A1段缺如，另一侧 ACA-A1段供应双侧A2段，这也是 ACoA 处易产生囊性动脉瘤的原因。后循环常见血管变异为PCoA 一侧或双侧缺如、纤细、部分或完全 FTP等[26]。

综合以上研究分析显示，将 Willis环变异作为偏头痛的危险因素进行诊断分析，可能有助于偏头痛的分类，有利于治疗策略的选择。目前，Willis环的变异对偏头痛易感性的具体机制作用、不同类型Willis环变异与偏头痛的相关性以及Willis环的变异是否与偏头痛的脑缺血的风险相关等尚不完全明确，有待进一步更深的研究确定。