中性粒细胞与淋巴细胞比值 纤维蛋白原与急性脑梗死侧支循环建立的关系研究

李佩湖 隆海银 姚 辉

广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是目前常见的严重危害人民生命健康的疾病[1]，良好的脑侧支循环可以及时挽救缺血半暗带、降低脑出血转化及改善预后[2]。因此，脑侧支循环的形成是脑梗死治疗过程中的重要一环[3]。如何建立良好的侧支循环及分析侧支循环的影响因素成为研究的热点，但影响侧支循环的因素众多，目前研究发现可能与遗传特征、血流动力学、高血压、高血糖、血管内皮生长因子、炎症反应等有关[4-6]。炎症反应贯穿脑梗死的各个环节，可促进斑块破裂、血栓形成等，但对脑侧支循环起着怎样的影响，还需要进一步探究。而在心血管领域研究发现新生血管形成与炎症之间存在复杂的相互关系，低炎症反应与良好的冠脉侧支循环独立相关[7]，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是简便、新型的炎症指标，已被确定为全身炎症反应和动脉粥样硬化的预后标志物[8]，其可预测冠心病患者冠脉侧支循环的情况[9]，但NLR及其介导的炎症机制在脑血管侧支循环领域相关报道极少。纤维蛋白原(Fib)是肝细胞产生的一种急性炎症反应性蛋白，血脑屏障破坏后，纤维蛋白原进入脑组织周围参与炎症反应[10]，同时作为凝血因子，可直接参与凝血、血小板聚集和纤溶等过程。研究发现高水平的纤维蛋白原促进脑梗死病情加重及预后不良[11]，同时通过神经炎症反应机制影响患者卒中后认知功能[12]，但在脑侧支循环领域的相关研究也还很少。Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS)是快速、简单、经济、无创且有效的评价ACI患者大脑中动脉供血区早期缺血改变的方法，可反映缺血区域的侧支循环情况[13]。近年来由于弥散成像的广泛应用，基于弥散成像的ASPECTS评分(DWI-ASPECTS)可以更清晰反映脑侧支循环情况[14]。本研究即利用该方法探究NLR、Fib与脑侧支循环的关系，进一步揭示生物学标志物NLR、Fib与ACI的关系，以期为脑侧支循环建立不良的高危人群早期预警、早期干预提供理论依据。

1 资料与方法

1．1研究对象收集2018-05—11广西壮族自治区人民医院109例前循环大脑中动脉供血区ACI患者，其中男84例，女25例，年龄31～84岁，平均年龄61.43岁。

纳入标准：(1) 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中ACI的诊断标准[15]；(2)发病时间≤72 h的非静脉溶栓及血管内治疗患者；(3)年龄>18岁；(4)就诊时伴局灶性神经功能缺损症状和体征；(5)磁共振证实为大脑中动脉供血区梗死患者。

排除标准：(1)合并肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液病；(2) 急性心肌梗死或者心功能不全者；(3) 使用类固醇激素及免疫抑制剂者；(4) 脑梗死发病24 h内发生局部或者全身感染者；(5)慢性阻塞性肺疾病、肝吸虫、血管炎、胆囊炎等慢性感染性疾病者；(6)系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病者。

1．2方法纳入的109例ACI患者入院后由神经内科专科医师按照美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评分，同时采集患者病史，包括姓名、性别、年龄、高血压、糖尿病、冠心病、饮酒史及吸烟史等。在患者入院当日或第2天清晨送检血常规、凝血功能、同型半胱氨酸、尿酸、血清总胆固醇等并记录检验结果，同时完善头颅MRI或头颅CT，记录梗死灶最大层面直径。根据磁共振DWI图像上的高信号病灶所处区域进行ASPECTS评分[16]，即将大脑中动脉供血区分为10个区域：基底节水平的尾状核、豆状核、内囊、大脑中动供血区皮质(M1-M6)及岛带，如图1、图2所示。总分10分，高信号病灶每累及一个区域减少1分，最低为0分，评分>7分为侧支循环良好组，ASPECTS评分≤7分为侧支循环不良组，其中侧支循环良好组68例，侧支循环不良组41例。患者出院3个月后神经内科专科医师按照改良Rankin量表(mRS)评分，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良。

1．3统计学方法应用SPSS 20.0软件作统计学分析，采用K-S检验对计量资料进行正态检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料采用中位数(下四分位，上四分位)[M(P25，P75)]表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用Point-biserial相关性分析探索NLR、Fib与侧支循环建立不良的相关性，并采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)确定NLR、Fib及两者联合用于预测侧支循环不良的最佳阈值、灵敏度和特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

图1 核团层面可见岛叶外侧的大脑中动脉区皮层(M2)、大脑中动脉区后部皮质(M3)高信号，核团以上层面可见左侧大脑中动脉后部皮质(M6)片状高信号，DWI-ASPECTS 评分为 3分。A：基底节核团层面；B：基底节核团以上层面Figure 1 At the level of the nucleus，high signals can be seen in the cortex (M2) of the middle cerebral artery area outside the insula，and the posterior cortex of the middle cerebral artery (M3)．Above the nucleus level，the posterior cortex of the left middle cerebral artery (M6) can be seen．High signal，DWI-ASPECTS score is 3 points．A：The level of the basal ganglia nucleus；B：The level above the basal ganglia nucleus

图2 核团层面可见尾状核、豆状核、内囊、岛叶、大脑中动脉区前部皮质(M1)、岛叶外侧的大脑中动脉区皮层(M2)、大脑中动脉区后部皮质(M3)高信号，核团以上层面可见左侧大脑中动脉区的前部、外侧、后部皮质(M4～M6)片状高信号，DWI-ASPECTS 评分为 0分。A：基底节核团层面；B：基底节核团以上层面Figure 2 At the nucleus level，the caudate nucleus，the lenticular nucleus，the internal capsule，the insula，the anterior cortex of the middle cerebral artery (M1)，the cortex of the middle cerebral artery on the lateral insula (M2)，and the posterior cortex of the middle cerebral artery (M3) can be seen high signal intensity．At the level above the nucleus，the anterior，lateral and posterior cortex (M4-M6) of the left middle cerebral artery area can be seen flake high signal．The DWI-ASPECTS score is 0 points．A：The level of the basal ganglia nucleus；B：The level above the basal ganglia nucleus

2 结果

2．12组临床资料比较2组糖尿病、梗死灶最大层面直径、预后不良、NIHSS评分、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、Fib比较差异有统计学意义(P<0.05)，如表1所示。

2．2中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、Fib、NLR与侧支循环建立的相关性分别将中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、Fib、NLR与侧支循环建立不良进行相关性分析，结果显示中性粒细胞计数(r=0.249，P<0.05)、Fib(r=0.264，P<0.05)、NLR(r=0.379，P<0.05)与侧支循环建立不良呈正相关，而淋巴细胞计数(r=-0.344，P<0.05)与侧支循环建立不良呈负相关。

2．3NLR、Fib及两者联合预测侧支循环建立不良的ROC曲线进一步采用ROC曲线分析NLR、Fib及两者联合诊断侧支循环建立不良的灵敏度和特异度，结果显示NLR曲线下面积0.750(95%CI0.652～0.847，P<0.01)，敏感度为77.5%，特异度为62.7%，此时最佳的NLR阈值为2.759；Fib曲线下面积0.650(95%CI0.542～0.759，P<0.05)，敏感度为80%，特异度为41.8%，此时最佳的Fib阈值为3.07 g/L；两者联合诊断中重度脑梗死的曲线下面积为0.782(95%CI0.686～0.878，P<0.01)，敏感度为72.5%，特异度为 73.1%。如图3所示。

图3 NLR、Fib及两者联合预测侧支循环建立不良的ROC曲线Figure 3 ROC curve of NLR，Fib and their joint prediction of poor collateral circulation

表1 侧支良好组与侧支不良组的临床资料比较

3 讨论

本研究探讨了ACI患者NLR、Fib与脑侧支循环建立的关系，发现梗死早期NLR、Fib在侧支建立良好组和侧支建立不良组存在差异，且高NLR、高Fib与脑侧支循环建立不良呈正相关，两者均对脑侧支循环建立好坏有一定的预测价值。

良好的脑侧支循坏对ACI患者有重要的保护作用[17]。急性脑动脉严重狭窄或闭塞后，机体首先建立侧支循环以代偿脑组织的缺血缺氧，其代偿是否充分与梗死的部位、严重程度以及再灌注治疗的疗效密切相关。SAITO等[18]研究显示即使大脑中动脉主干闭塞患者，如果建立良好的侧支循环可能仅表现为基底节区梗死，而侧支循环差的患者则可能出现累及整个大脑中动脉供血区的大面积梗死，这也是临床上常见的慢性颈动脉闭塞患者可以不出现任何神经功能缺损症状的原因，其可以建立三级的侧支循环来保证整个大脑半球的血供。本研究也证实，侧支循环建立不良组梗死面积、反映梗死严重程度的NIHSS评分、预后不良例数远高于侧支建立良好组。因此，急性脑梗死患者治疗中促进侧支循环建立至关重要。

在侧支循环的评估中，脑血流多普勒(TCD)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)、数字减影血管造影(DSA)及ASPECTS评分都是较好的评估方法，其中DSA是金标准，但由于其是有创操作且费用高昂，限制了其作为常规大范围的使用，而ASPECTS评分则可以简单、快速地进行，且适用于基层医院，尤其适合急诊溶栓、取栓患者。近年来，随着磁共振DWI广泛应用，DWI-ASPECTS评分更加准确、清晰[19]，故本研究依据DWI-ASPECTS反映侧支循环的情况进行分组。在侧支循环的影响因素中，年龄、高血压史、糖尿病史、动脉粥样硬化、吸烟等传统脑梗死高危因素影响侧支循环的建立可能是慢性的，而脑动脉狭窄进展的程度及速度、患侧和代偿侧的动脉压力差、急性卒中发生时的血管内皮细胞所处的环境状态等可能是影响侧支循环快速建立的重要因素。本研究中有糖尿病史的患者在侧支循环建立良好组多于侧支循环建立不良组，与国内外研究结果认为的糖尿病与侧支循环呈负相关不符，原因可能是该组患者平素血糖控制较好，糖尿病史不能代表脑梗死发生后的血糖水平情况。炎症反应参与脑梗死的发生、发展过程[20]，有研究[21-22]发现炎症指标C反应蛋白(CRP)能直接抑制一氧化氮(NO)的合成和血管内皮生长因子的产生及内皮细胞的迁移，进而抑制血管生成，所以炎症反应是影响侧支循环建立的重要因素。

急性脑梗死发生后缺血性脑组织释放出强烈的促炎性趋化因子，从而激活白细胞并促进其跨内皮迁移至炎症部位[23]，激活的中性粒细胞产生超氧自由基、过氧化氢、生物酶等炎症物质，加剧了脑水肿和神经细胞坏死。淋巴细胞具有免疫保护作用，NLR综合了中性粒细胞与淋巴细胞的状况，更能预测脑梗死的严重程度和预后[24-25]，但在脑动脉侧支循环方面的研究未见报道。在冠脉侧支循环研究中，UYSAL等[26]对521例冠心病患者研究发现，冠脉侧支循环建立不良组的NRL值明显高于建立良好组。本研究亦提示在高NRL值预示脑侧支循环建立不良，可能是高水平的炎症反应对侧支循环具有抑制作用。Fib是重要的凝血因子，还参与炎症反应、血小板聚集及血栓形成等多种生理反应，纤维蛋白原升高往往提示机体处于高凝状态，ZANG等[11]发现进展性脑梗死患者Fib水平显著增加，VELCHEVA等[27]在对脑血管病患者血液流变学和神经超声检查的研究中发现单侧脑梗死患者Fib的增加与侧支循环的血流速度降低具有相关性。本研究同样发现侧支循环不良组的Fib显著增高，Fib与侧支不良呈正相关，其机制可能是由于高水平Fib增加了血液黏滞度，降低了血流速度，同时Fib还参与了炎症反应，影响血管内皮细胞功能，进而抑制侧支循环建立。

NLR、Fib与ACI患者侧支循环建立有关，且高NLR、高Fib预示着侧支循环建立不良，但其确切的机制尚需进一步研究。