赵瑞华教授中药辅助子宫内膜异位症体外受精-胚胎移植经验

李寒宇 戴泽琦 赵瑞华

摘要 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是治疗子宫内膜异位症不孕的主要手段之一。赵瑞华教授对于中药辅助子宫内膜异位症不孕患者IVF-ET有着丰富的临床经验，采用因病制宜、病证结合分期疗法，改善卵巢功能和子宫内膜容受性，提高IVF-ET的成功率。降调节期以辨证论治为主，常用活血消异方加减;超促排卵及取卵期补肾健脾，调畅气机兼以活血;黄体期健脾补肾，调和营卫;孕期注重保胎，以补肾健脾，固冲安胎为法。

关键词  子宫内膜异位症;体外受精-胚胎移植;中药; @ 赵瑞华

Experience of Professor ZHAO Ruihua in Assisting Endometriosis IVF-ET by Traditional Chinese Medicine

LI Hanyu]1，2，DAI Zeqi2，ZHAO Ruihua2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract In vitro fertilization-embryo transfer is one of the main methods for the treatment of infertile women with endometriosis.Professor Zhao has rich clinical experience in assisting IVF-ET of infertile patients with Endometriosis by traditional Chinese medicine with different periods according to the conditions of the disease and syndrome to improve ovarian function and endometrial receptivity on raising the successful rate of IVF-ET.Syndrome differentiation was used in the pituitary down-regulation period，and the Huoxue Xiaoyi Decoction is commonly used.In the luteal phase period，the treatment should be focus on nourishing spleen and kidney，adjust ying and wei.During pregnancy，under aim of preventing early threatened abortion，the treatment is consolidating Chong Vessel and nourishing kidney and spleen.

Keywords Endometriosis; In Vitro Fertilization-Embryo Transfer; Traditional Chinese medicine; @ ZHAO Ruihua

中圖分类号：R242;R711.7 文献标识码：B doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.023

赵瑞华（1959—），主任医师，博士研究生导师，中国中医科学院广安门医院妇科主任，全国妇幼健康研究会中医药发展专业委员会主任委员，北京市中医药学会妇科专业委员会主任委员，中华中医药学会妇科分会、生殖医学分会副主任委员，国家药典委员会委员。国家级第三批名老中医李光荣教授学术继承人，第二批全国优秀中医临床人才，国家中医药管理局中医妇科重点专科学科负责人、中医妇科重点学科学科带头人，北京市中医特色诊疗中心学术带头人，中国中医科学院学科带头人、首席研究员，中医药传承与创新“百千万”人才工程（岐黄工程）岐黄学者。从事中医妇科临床、科研和教学30余年，主要进行中医药治疗子宫内膜异位症相关疾病的临床和基础研究。

子宫内膜异位症（Endometriosis，EM）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，影响女性生殖功能，卵巢功能、卵子质量、胚胎发育以及胚胎种植等方面[1]。腹腔内的氧化应激是子宫内膜异位症相关不孕的原因[2]，它能够降低卵母细胞质量并损害子宫内膜容受性[3-5]。子宫内膜异位症在育龄妇女中的发病率为6%～10%[6]，子宫内膜异位症患者中30%～50%伴有不孕症，不孕患者中20%～50%伴有子宫内膜异位症[7]。

目前，体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET）是治疗子宫内膜异位症不孕的主要手段。然而研究表明EM患者的获卵率、受精率、优质胚胎率、着床率、临床妊娠率均明显低于非EM患者[8-9]。中药辅助IVF-ET有其独特优势，能够在一定程度上弥补现代生殖医学的不足。赵教授运用整体观念，采用因病制宜、病证结合的中药分期疗法辅助治疗，可以改善子宫内膜异位症患者卵子质量、子宫内膜容受性等，提高IVF-ET的成功率。

1 病因病机

1.1 血瘀是基本病机

中医古代文献无子宫内膜异位症的概念，相关症状可散见于“癥瘕”“痛经”“不孕”“月经不调”等论述。离经之血即为瘀血，瘀血阻滞胞宫胞脉，聚集而为血瘕，冲任受损，发为本病。目前公认本病发生的基本病机是血瘀。

2 经验特色

2.1 辨证论治

赵教授认为肾气虚损、肝郁不舒、阳虚寒凝、脾胃虚弱等均可导致瘀血形成，赵教授基于前期研究结合临床经验总结子宫内膜异位症不孕常见证型为寒凝血瘀证、气滞血瘀证、气虚血瘀证、痰瘀互结、肾虚血瘀证等，其中气滞血瘀证所占比例最大[10]。女性多气多郁，七情之伤，气机失畅，血行瘀滞，或肝郁化火煎熬津液，瘀血内停，损伤冲任;寒性凝滞而收引，恣食生冷及冒雨涉水，外感寒邪或阳虚而寒可致气血运行不畅，血为寒凝，客于胞宫，形成血瘀阻滞胞宫胞脉;思虑伤脾，或为饮食劳倦所伤，脾胃虚损，生化乏源，气虚血弱，气虚无力行血，血行缓慢停留成瘀，贫瘠之地，寸草不生，胞宫、冲任失养，难以摄精成孕;嗜食肥甘，怠于活动，脾失健运，聚湿生痰，阻碍气机，气血运行失常，阻滞冲任;肾为先天之本，主生殖，肾气-天癸-冲任-胞宫生殖轴统领着女性的经带胎产。肾虚贯穿本病的始终，肾之阴阳失调、冲任虚损均可导致不孕。

赵教授临证依据不同的证型，采用补肾活血、疏肝解郁、活血行气、温阳散寒、健脾益气、温化痰湿等治法。主方为活血消异方，本院李光荣教授根据以“离经之血即为瘀血”立论，三型辨证，组成系列方药桂附饮、芪丹饮、丹赤饮，临床取得显著疗效。赵教授总结筛选李光荣教授经验用药，创立活血消异方（药物组成：柴胡、丹参、赤芍、莪术、皂角刺、薏苡仁、鸡内金等）为核心方随证加减，重在理气解郁、活血消癥。前期研究提示活血消异方可提高模型小鼠IVF-ET的妊娠率及活胎率[11]。

若患者以气滞血瘀证为主，情绪烦躁或抑郁，胁肋胀痛，常加用月季花、香附、白芍、砂仁疏肝行气柔肝;若患者以寒凝血瘀证为主，表现为形寒肢冷，小腹冷痛，喜温喜按，大便溏薄等症状，常加用制附子、葫芦巴、小茴香、炮姜、干姜、桂枝等温阳益气;若患者以气虚血瘀证为主，神疲乏力，小腹隱痛，肛门坠胀，常加用党参、白术、茯苓、桂枝等健脾益气;若患者以痰湿瘀结证为主，表现为形体肥胖，呕恶痰多，舌苔厚腻，脉滑，常加用法半夏、泽泻、猪苓、桂枝等温化痰湿，健脾利水;若患者以肾虚血瘀为主，婚久不孕、性欲减退、夜尿频、腰酸、耳鸣，常加用枸杞子、菟丝子、桑寄生、续断、巴戟天、杜仲等益肾填精。

2.2 分期论治

赵教授临床采用中药辅助子宫内膜异位症不孕患者IVF-ET治疗，以降调节期、超促排卵及取卵期、黄体期、孕后期四期进行辨证论治，具体介绍如下。

2.2.1 降调节期

辅助生殖技术中垂体降调节是一个重要环节，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）通过对垂体GnRH受体的“降调节”，使卵巢功能受到抑制，处于“去势状态”，雌激素水平下降，子宫内膜异位症病灶萎缩，可改善胚胎种植的内环境，减少环境中细胞因子和氧化应激的有害影响[12]，有效改善内膜容受性并提高卵子质量[13]。

赵教授认为不孕患者情绪焦躁，求子心切，肝郁不舒，更易加重瘀滞或乘克脾土，最终影响卵子发育和内膜容受。故此期应通利二脉，调和气血，以辨证论治为主，临床用药注重保持与GnRH-a预处理及降调同步，保证卵巢功能处于相对抑制的状态，少用或不用有类雌激素样作用的补肾药[14]，立足基本病机，强调活血理气、疏肝健脾，应用活血消异方，改善内膜容受性[15]，改善子宫内膜异位症所导致严重的广泛的盆腔粘连[16]，为下一期的取卵及受孕做准备。主要证型为气滞血瘀证、气虚血瘀证、寒凝血瘀证、痰瘀互结证。方用活血消异方加减，常用药物有：柴胡、丹参、赤芍、鸡内金、生薏苡仁、白芍、桂枝、党参、茯苓、炒白术、甘草等。辨证治疗同上不再赘述，由于GnRh-a预处理后抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，常表现为烦躁、潮热等，临证常加用北沙参、百合养阴生津，安神除烦。

2.2.2 控制性超促排卵及取卵期

待降调结果满意后，开始使用促性腺激素（Gn），例如尿促性素（HMG）和重组卵泡刺激激素（rFSH）进行超促排卵，若卵泡发育合适，注射GnRH-a等作为扳机，并在超声介导下取卵行体外受精。

赵教授跟据女性月经周期中阴消阳长转化规律，此时为“阴长”，结合患者血瘀的基本病机，强调补肾调气活血，用药以促进卵泡发育为主，兼顾气机通畅。治法为补肾健脾，调气活血。

前期研究提示活血消异方可提高促排卵数、体外受精率及卵裂率，改善胚胎发育质量，从而提高妊娠率及活胎率[17]。本期方用活血消异方加菟丝子、枸杞子、续断、女贞子等补肾药物，以提高卵泡质量，改善受精率及卵裂率。常用药物：柴胡、白芍、丹参、川芎、月季花、茯苓、白术、菟丝子、枸杞子、续断、女贞子等，若患者既往由于卵巢功能欠佳导致促排疗效不佳，中药可加用巴戟天、杜仲等少量助阳之品;若患者既往曾患卵巢过度刺激综合征（OHSS），或由于多囊卵巢综合征等原因易患OHSS，可先行加入猪苓、泽兰等利水育阴之品，防止再次出现OHSS。

2.2.3 移植后（黄体期）

胚胎移植入宫腔后种植失败的一个重要原因是子宫内膜容受不良[18]。与正常妊娠相比胚胎移植者也更易发生黄体功能不全，这是由于因取卵抽吸卵泡导致颗粒细胞丢失，以及垂体降调节对黄体功能的损害。因此，无论新鲜还是解冻周期中，黄体支持均能增加胚胎种植率及临床妊娠率[19]。研究表明黄体支持时加用中药可提高IVF-ET周期的胚胎着床率、临床妊娠率和抱婴回家率，降低先兆流产发生率[20]。

赵教授认为此期符合女性月经周期中阴消阳长转化规律中“阳长”阶段，应用中药健脾益气，补肾培元，维持黄体功能，改善内膜容受性，有利胚胎种植及生长。《妇人大全良方》载有“营卫调和，则经养周足，故胎得安，则能成长”。此期治法以健脾补肾为主，方用四君子汤（人参、白术、茯苓、甘草《太平惠民和剂局方》）和合寿胎丸（菟丝子、桑寄生、续断、阿胶《医学衷中参西录》）加减，常用药物：党参、白术、茯苓、甘草、菟丝子、枸杞子、桑寄生、续断、生姜、大枣等，改善内膜容受，维持黄体功能，以利胚胎发育。若患者平素四末不温加巴戟天、葫芦巴等温肾阳。

按语：患者初诊时思子心切，情绪焦虑，在上发为口干、口气重，在下本就足冷，上下不能宣畅，先予柴胡桂枝汤调气和血，畅达枢机，复诊癥状明显好转，辨证属气虚血瘀证，给予活血消异方加减，患者避孕先消囊肿，用药较为峻猛，再诊患者计划降调同时备孕，给予活血消异方合六和汤加减，去莪术、皂角刺等破血药，全方较为平和。降调后计划取卵，故加巴戟天补肾阳助卵泡生长，此诊患者口苦、咽中异物感、大便黏，故加陈皮、半夏理气燥湿化痰。经过治疗患者激素水平较前稍改善，取卵数、配成胚胎数较前明显增多，实现自然受孕。

4 讨论

IVF-ET是治疗子宫内膜异位症不孕的主要手段，中药辅助IVF-ET有其独特优势。《妇人大全良方》记载：“大率治病先论其所主，男子调其气，女子调其血”。冲为血海，任主胞胎，气血调和，冲任通畅，则能受孕。活血消异方作为赵教授治疗子宫内膜异位症的经验方，方中柴胡疏肝理气，丹参、赤芍活血祛瘀，调经止痛，莪术、皂刺破血行气，薏苡仁、鸡内金健脾消积散结，诸药合用，共奏疏肝理气，活血化瘀之功，临床能够取得较好疗效。

子宫内膜异位症导致盆腔解剖结构的改变、盆腔内微环境改变、卵巢功能异常、子宫内膜容受性改变等均可影响妊娠。我们前期研究证实活血消异方能够调控转化生长因子（TGF）-β/Smads信号传导通路相关因子的表达[21]，改善子宫内膜异位症导致的盆腔粘连。实验证明活血消异方能够通过下调黏附、侵袭、血管生成的过程”（即“AAA通路”）相关因子[细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）]的表达，降低异位内膜组织种植、侵袭、转移能力[22]，延缓子宫内膜异位症进展，减少盆腔炎性反应递质的生成。子宫内膜异位症影响卵泡发育，导致颗粒细胞凋亡，应用活血消异方可减少卵巢颗粒细胞凋亡[23]，改善卵泡发育。活血消异方还可通过提高子宫内膜着床因子整合素（αvβ3）和白血病抑制因子（LIF）的表达[15]，以及上调小鼠子宫内膜HOXA10mRNA的表达，改善子宫内膜容受性，减少胚胎着床失败的]发生。

目前研究提示活血消异方可从多靶点、多角度改善子宫内膜异位症不孕，提高IVF-ET成功率。但仍需进一步高质量、大样本的临床试验研究，对于中药调控的分子通路、基因机制还需要更深入的研究，以探讨中药辅助子宫内膜异位症不孕IVF-ET的有效性、安全性及科学性。

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