瑞舒伐他汀与替罗非班联合冠脉介入治疗急性心肌梗死疗效及对患者心功能、循环内皮祖细胞数量的影响*

陈 芳，孙黎博

1.陕西省第四人民医院心血管内科(西安 710043)；2.陕西省第四人民医院急诊科(西安 710043)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉内硬化斑块破裂或血栓形成所诱发心血管疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高等特征[1]。当前冠脉介入术(Percutaneous coronary intervention，PCI)是临床治疗AMI主要手段，能迅速重建冠脉血运，缓解心肌供血缺乏及相关症状。但临床长期实践发现，PCI术中扩张球囊会不同程度损伤冠状动脉血管内皮，增加术后急性、亚急性冠脉内血栓再生及支架内再狭窄风险，影响手术效果及远期预后[2]。目前，针对上述问题尚缺乏有效干预手段及早期监测机制，主要予以调脂、抗血小板药物预防性治疗。瑞舒伐他汀是降脂类药物，具抗血栓、调节血脂、改善内皮功能等多重作用[3]；替罗非班为高选择性非肽类血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体缓聚剂，具有较强抗血小板能力[4]。内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)是血管内皮细胞前体细胞，多项研究显示，存在心血管高危因素患者循环血EPCs含量降低显著，高水平EPCs往往预示心血管疾病患者预后良好[5]。本研究首次从EPCs、心功能方面探究瑞舒伐他汀与替罗非班联合PCI术治疗AMI的效果。现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年8月至2019年10月我院AMI患者130例，均行PCI术，予以瑞舒伐他汀治疗的65例作为对照组，予以瑞舒伐他汀与替罗非班治疗的65例作为观察组。符合AMI诊断标准[6]；病例纳入标准：①具备PCI术适应证；②发病至就诊时间<12 h；造影证实病变血管近段无明显扭曲；③近2周内无心肺复苏史或重大外伤史；需置入支架1个。排除标准：伴动脉瘤、颅脑肿瘤、脑出血者；存在血液系统疾病者；肝肾功能障碍者；入组前1个月内服用他汀类药物或可能影响本研究结果药物者。观察组男38例，女27例，年龄49～64岁，平均(56.48±2.66)岁；体质量指数18～25 kg/m2，平均(21.81±1.02)kg/m2；合并症：高血压9例，高血脂20例；犯罪血管：左前降支32例，左回旋支14例，右冠脉19例。对照组男36例，女29例，年龄50～63岁，平均(55.98±2.09)岁；体重指数18～25 kg/m2，平均(22.03±1.04)kg/m2；合并症：高血压13例，高血脂16例；犯罪血管：左前降支33例，左回旋支11例，右冠脉21例。两组年龄、性别、体质量指数、合并症、犯罪血管等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 PCI术前30 min均口服拜阿司匹林(国药准字H10960304)300 mg、氯吡格雷(国药准字H20133212)600 mg、瑞舒伐他汀(国药准字H20143338)20 mg、静注肝素(国药准字H11020963)70～100 U/kg。桡动脉穿刺行冠脉造影明确犯罪血管，根据具体情况行PCI术，术后维持双联抗血小板治疗1年以上，拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。①对照组术后继续服用瑞舒伐他汀10 mg/次，1次/晚，连用30 d。②观察组在对照组基础上予以替罗非班(国药准字H20090328)泵注，PCI术前推注10 μg/kg，3 min内推注完毕，此后以0.15 μg/(kg·min)持续泵注，连用36 h，若术中发生严重出血即刻停止泵注。

3 观察指标 ①对比两组术前、术后1周心功能[左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(Left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左室收缩末期内径(Left ventricular end-systolic dimension，LVESD)]。心功能检测以超声心动图分析仪(西门子ACUSON Antares)测LVEF、LVEDD、LVESD，操作由相同资深影像学医师规范完成。②对比两组术前、术后1周血清炎症因子[白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)]水平。非抗凝真空管取晨空腹静脉血2 ml，加温促凝(37 ℃)，离心9 min(半径8 cm，转速3500 r/min)，取血清，以IL-6酶联免疫吸附法试剂盒、TNF-α酶联免疫吸附法试剂盒、hs-CRP酶联免疫吸附法试剂盒测IL-6、TNF-α、hs-CRP水平。由资深专科检验医师参考试剂盒步骤规范完成。③对比两组术前、术后1周肱动脉内径、循环EPCs数量。肱动脉内径以超声心动图分析仪(西门子ACUSON Antares)检测；循环EPCs数量检测：取10 min肘静脉血，肝素抗凝，分离外周血单核细胞(PBMN),将获取细胞加入EGM-2培养基2 ml重悬，置细胞培养板培养7 d，用D-Hank’s清洗未贴壁细胞，加Dil标记乙酰化低密度脂蛋白溶液2.4 mg/L，孵育2 h，以多聚甲醛固定(2%)；经D-Hank’s浸洗，向标本内加异硫氰酸荧光素所标记荆豆凝素10 mg/L，再次孵育1 h(37 ℃)，中性甘油封片，共聚焦显微镜观察染色，随机取10个视野，计黄色荧光细胞数，即EPCs数量。④对比两组术前、术后1周血管内皮细胞功能[血清一氧化氮(Nitric oxido,NO)、内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)、血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)]。检测方法：非抗凝真空管取晨空腹静脉血2 ml，加温促凝(37 ℃)，离心9 min(半径8 cm，转速3500 r/min)取血清分光光度法测NO、ET-1、vWF水平。试剂盒由上海西塘生物科技有限公司提供，资深专科检验医师参考试剂盒步骤规范完成。⑤随访1个月对比两组生活质量(SAQ评分)。以西雅图心绞痛量表(SAQ)评估生活质量，包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、对治疗的满意度、疾病认知程度等方面，满分100分，得分越高生活质量越好。⑥统计两组胃肠道反应、头晕头痛、轻度转氨酶升高、轻度出血等不良反应发生率。

结 果

1 两组心功能指标比较 两组术前LVEF、LVEDD、LVESD水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后1周LVEF较术前提高，且观察组高于对照组，LVEDD、LVESD水平较术前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组心功能指标比较

2 两组血清炎症因子指标比较 两组术前血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后1周血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平较术前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清炎症因子指标比较

3 两组肱动脉内径、循环EPCs数量比较 两组术前肱动脉内径、循环EPCs数量相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后1周肱动脉内径、循环EPCs数量较术前提高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肱动脉内径、循环EPCs数量比较

4 两组血管内皮细胞功能指标比较 两组术前血清NO、ET-1、vWF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后1周血清NO较术前增高，且观察组高于对照组，血清ET-1、vWF水平较术前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血管内皮细胞功能指标比较

5 两组SAQ评分比较 两组术前SAQ评分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；经随访，无脱落病例，两组术后1个月SAQ评分较术前增高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组SAQ评分比较(分)

6 两组不良反应比较 两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应比较[例(%)]

讨 论

PCI术是AMI主要治疗手段，但部分患者PCI术后出现再狭窄，增加治疗难度，临床研究发现，其主要原因是血管内皮损害修复不良[7]。因此，近年开始强调高危AMI患者行PCI术的同时应用血管保护、抗凝类药物治疗。

瑞舒伐他汀是一种强效调脂药物，能通过抑制羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)活性，降低肝脏胆固醇生成，发挥降脂，稳定动脉粥样硬化作用[8]。研究结果显示，AMI患者早期应用瑞舒伐他汀可显著改善PCI术前血管条件，但对终点事件无显著影响[9]。替罗非班为血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体缓聚剂，通过抑制纤维蛋白原结合(GP)Ⅱb/Ⅲa受体可阻断血小板的最后聚集通路，能更完全、更彻底阻止血小板血栓形成，利于改善缺血组织灌注及心功能[10]。本研究在PCI术中联合瑞舒伐他汀与替罗非班治疗，结果显示，术后1周观察组LVEF水平高于对照组，LVEDD、LVESD水平低于对照组(P<0.05)，与学者程云涛等[11]研究结果近似。此外，本研究结果还显示，术后1周观察组肱动脉内径高于对照组(P<0.05)。肱动脉内径可于一定程度上反映血管健康状态，相关研究表明，肱动脉内径缩小与动脉硬度增加关系密切，其通常预示心血管疾病高发病率、病死率，较大肱动脉内径可代偿性降低动脉硬度，降低心血管事件病死风险[12]。本研究观察组术后肱动脉内径升高更显著，提示瑞舒伐他汀与替罗非班能有效抑制AMI发展，改善心功能。分析可能是瑞舒伐他汀通过调脂作用，能减少脂质黏附于血管内壁，同时联合替罗非班强效抗血小板作用，阻止血小板局部聚集可进一步改善血管壁生理形态，舒张肱动脉。

大量研究表明，AMI与炎症反应关系密切，发病后巨噬细胞、单核细胞均被激活，并大量释放炎症因子，如IL-6、TNF-α、hs-CRP等[13]。IL-6是炎症反应重要介质，由单核细胞、心肌细胞等多种细胞生成，可诱导血栓形成，加重心肌损害[14]；TNF-α是促炎细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞生成，是诱发AMI患者心肌损害的关键性炎症介质；hs-CRP是肝脏生成急性期蛋白，能刺激IL-6、TNF-α表达，三者互相作用增加粥样斑块不稳定性，提升AMI患病率及预后心血管不良事件发生概率。外周血IL-6、TNF-α、hs-CRP可作为预测AMI患者预后的主要指标[15]。本研究也显示，术前AMI患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均呈高表达状态，但治疗后观察组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组(P<0.05)，说明瑞舒伐他汀与替罗非班联合能进一步缓解炎症反应。瑞舒伐他汀除降脂作用外，还具有降低氧化应激、抗炎等多重作用，且有研究显示，予以瑞舒伐他汀14 d即可观察到hs-CRP显著降低，AMI发病后即刻予以瑞舒伐他汀可抑制炎症因子分泌[16]；替罗非班能迅速阻断血小板凝集效应，此过程可缓解、延缓梗死状态进展，减轻机体炎性应激反应程度，抑制炎症级联反应，二者联合可发挥协同作用。

EPCs是血管内皮细胞前体细胞，具有促进血管新生、维持血管内皮功能、修复血管内皮等生理作用，已有研究显示，EPCs数量是心血管疾病治疗重要指针[17]。本研究显示，治疗后瑞舒伐他汀与替罗非班联合治疗的患者EPCs数量高于瑞舒伐他汀治疗患者(P<0.05)，提示此方案能促使骨髓EPCs动员、归巢至损害血管内皮，对血管内皮实施修复，以维持血管内皮结构、功能完整性。另外，血清NO、ET-1、vWF是反映血管内皮细胞功能主要指标，ET-1为血管内皮细胞生成主要缩血管因子；NO是血管内皮细胞生成舒张因子，二者比例失衡时可引起血管舒缩功能障碍；vWF由血管内皮细胞合成，其水平高低直接反映血管内皮细胞损害程度，表达越高，内皮细胞损害越严重[18]。本研究还显示，术后1周观察组血清ET-1、vWF水平低于对照组，NO水平高于对照组(P<0.05)，说明瑞舒伐他汀与替罗非班联合方案能通过增加EPCs数量改善血管内皮细胞功能。此机制可能是观察组肱动脉内径较大的又一主要原因，但具体通过何种信号途径介导EPCs细胞动员需后期深入探究。

综上可知，瑞舒伐他汀与替罗非班联合PCI术治疗AMI不仅能有效缓解炎症反应，且具有血管内皮保护作用，能进一步改善心功能及生活质量。