Ghrelin与阿片系统的关系研究进展
2020-10-20邓青魏洁
邓青 魏洁
摘要:Ghrelin是1999年发现的一种能通过血-脑屏障的内源性肽类物质,具有生物学多种功能,如促进摄食,调节能量代谢,抑制癌细胞等。近年研究发现,ghrelin在外周和中枢部位均有镇痛作用。阿片是广为人知的药品和毒品,具有较好的镇痛作用,但长期应用会出现多种副作用,严重影响其临床应用效果。研究表明,ghrelin对疼痛的重要调节作用需通过内阿片系统实现,且ghrelin及其受体GHS-R1α对阿片类药物的物质依赖等副作用能产生影响。本文阐述了近年来ghrelin和阿片系统的研究工作的进展。
关键词:Ghrelin 镇痛 阿片系统
一、Ghrelin的简介
1.Ghrelin的发现、分布
内源性脑肠肽ghrelin(又名胃饥饿素),是1999年科学家Kojima等首先从大鼠胃组织内分离纯化得到并命名的酰化肽,是近年发现的能通过血-脑屏障的内源性肽类物质之一。Ghrelin由28个氨基酸残基组成,是生长激素释放激素受体(GHS-Rs)的天然配体,在哺乳动物体内广泛分布,并参与调节多种生理活性。Ghrelin的受体(GHS-Rs)是一种典型G蛋白耦联受体,可分为1α和1β两个亚型, Ghrelin的大多数生物学效应和药理学作用都是GHS-R1α介导的,主要有调节生长激素分泌、能量代谢,免疫系统、生殖系统,改善心血管功能,抑制癌细胞,抑制细胞凋亡等作用。
2.Ghrelin中枢神经系统中的表达
在中枢神经系统,下丘脑是合成ghrelin的主要部位。Kojima等人最初发现了关于ghrelin在脑中的表达,Sato等人用放射免疫测定等方法证实了下丘脑ghrelin的存在。此外,在皮层的扣带回神经元,感觉运动区第四层锥体细胞也发现了ghrelin的表达。
3. Ghrelin的中枢镇痛作用
关于ghrelin的中枢神经系统的研究,以往聚焦在调节脑内学习、记忆、情绪等功能方面。近年研究发现,ghrelin及其受体GHS-R1α在中枢神经系统分布的区域大多是与疼痛信号传递相关的区域。由此,ghrelin和疼痛的关系开始受到关注。2006年Sibilia和Coll首先提出了可靠的证据证实ghrelin具有镇痛作用,ghrelin经脑室注射会出现痛觉过敏的减轻,且作用与ghrelin的剂量成正相关。Ghrelin经腹腔注射也具有减轻痛觉过敏的效应,只是程度略低。2008年报道ghrelin能阻止癌症药物(如顺铂)引起的神经病理性疼痛、机械痛觉过敏和恶病质。2009年研究发现ghrelin对链脲霉素引起的糖尿病神经病理性疼痛具有镇痛作用。以上资料表明,ghrelin在外周和中枢部位均有镇痛作用。
二、阿片系统的简介
阿片用于镇痛具有悠久的历史,主要成分为阿片生物碱。吗啡是阿片类代表性药物,在临床中常用于治疗慢性疼痛,但长期使用会出现吗啡耐受、呼吸抑制及便秘等一系列副作用,这在很大程度上限制了其临床应用。
1.阿片受体
阿片药物在体内主要与阿片受体结合产生生物学作用。阿片受体广泛存在于中枢神经系统和外周组织中,这些受体通常在伤害刺激时被内源性阿片肽激活。阿片受体分为经典阿片受体:MOP受体、KOP受体、DOP受体和非经典受体NOP受体。MOP受体最早在脑干和丘脑内侧被发现,主要负责脊髓上水平的镇痛、呼吸抑制、镇静和物质依赖;KOP受体主要在脑边缘系统和间脑、脑干和脊髓分布,主要负责鞘内镇痛、镇静、依赖和焦躁;DOP受体在脑中大量分布,但是作用目前不十分清楚;NOP受体又称为孤儿受体,主要分布在皮层、丘脑嗅前核及海马等,这些分布形成提示NOP受体可能参与运动平衡、强化奖赏、疼痛和自律等生理活动的调控。
2.阿片受体与内源性阿片肽
内源性阿片肽也称内源性阿片配体,是动物体内天然生成的具有阿片样作用的肽类物质。阿片肽家族在疼痛调节中起重要作用。自1973年以来,人们逐步分离发现了脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽,后又发现了孤啡肽,孤啡肽为NOP受体专一性配体。直到1997年研究出现新突破,发现了内吗啡肽,为MOP受体的强效内源性配体,具有高选择性, 有力地推动了痛觉研究的发展。
阿片类药物是通过阿片受体发挥镇痛作用,但是会产生诸多不良反应,随着内源性阿片系统的深入研究,人们在思考如何充分发挥内源性阿片系统的功能,从而有效镇痛。有研究显示:脑啡肽是通过MOP受体、DOP受体参与构成内源性痛觉调制系统,降低神经细胞内环化腺苷酸水平和钙传导,抑制神经传递,从而起到镇痛作用;强啡肽可通过KOP受体消除小鼠参与内脏化学痛的感知,在外周炎症中KOP受体激动剂有镇痛作用;孤啡肽及其受体对痛觉的传导和调节发挥重要作用;内吗啡肽在脊髓上或脊髓水平均可产生抗伤害效应,且在中枢神经系统的分布与MOP受体的分布极相似。脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层是阿片类物质调制外周伤害性信息的关键部位,内吗啡肽和MOP受体在此结构密集分布。
3.阿片受體和成瘾性
成瘾是指长期滥用某种药物造成的,包括耐受性和依赖性。研究者认为,阿片类物质耐受和依赖的机制可能与阿片受体、内源性抗阿片肽、环化腺苷酸和钙调蛋白及多巴胺等递质有关。已有研究表明,在进行吗啡长期治疗的体内和体外实验中,MOP受体的上调下调均有发生,表明MOP受体改变是吗啡耐受发生的重要原因。美沙酮、丁丙诺啡和纳洛酮已被证明对成瘾者有效,美沙酮和丁丙诺是MOP受体激动剂,用于治疗阿片依赖,而纳洛酮是一种广谱阿片受体拮抗剂,用于治疗阿片过量。另有动物实验研究表明,KOP受体及强啡肽系统在可卡因暴饮暴食和应激性复发中起重要作用。进一步研究发现,人吸食可卡因前后,大脑内KOP受体出现变化,研究表明KOP受体的相关药物治疗有可能对可卡因使用障碍的治疗产生重大影响。孤啡肽及NOP受体在调节奖赏效应和动机中起重要作用,NOP受体的激活减弱了滥用药物(包括酒精)的奖赏效应,且NOP受体阻断也有效地减轻饮酒和复发。以上研究表明:阿片受体与成瘾关系密切。
三、Ghrelin系统与阿片的关系
Ghrelin和疼痛之间的关系已逐渐受到研究者的关注。Ensari等研究发现,肥胖引起内源性ghrelin活性降低,导致疼痛敏感性提高,且肥胖对疼痛刺激敏感性的影响主要与内源性阿片肽系统—伤害性反射—摄食之间的相互作用有关。由此可见,ghrelin对疼痛的调节作用需通过内阿片系统。
1.Ghrelin的镇痛作用与阿片系统的关系
Silibia和coll首先证实了ghrelin對于炎性痛具有镇痛效应,并发现侧脑室注射阿片类拮抗剂纳洛酮,可拮抗ghrelin产生的镇痛效应,表明ghrelin对炎性痛的镇痛作用与阿片受体有关。有研究表明,ghrelin对阿片肽合成和或释放具有积极影响。Ghrelin能够增加刺鼠相关蛋白在弓状核的表达,刺鼠相关蛋白对阿片系统具有正相调节作用,进而提高前阿黑皮素原的表达, 前阿黑皮素原是β-内啡肽的前体,最终提高β-内啡肽的表达。另有研究发现,ghrelin可增加一氧化氮的合成,从而调节阿片肽受体来发挥镇痛作用。研究表明,一氧化氮能够调节MOP受体的活性和提高MOP阿片受体的兴奋性,MOP受体被激活具有高效的镇痛作用,推测ghrelin可能通过一氧化氮通道来增强内源性阿片肽的镇痛作用。
近几年来,本课题组进行了ghrelin系列肽对急性痛的作用研究,结果发现:ghrelin在小鼠侧脑室注射后,产生良好的镇痛作用,并且主要通过激活GHS-R1α后,促进内源性δ-阿片肽的表达上调以及DOP受体的表达上调,从而实现镇痛作用。由此可见,ghrelin产生镇痛作用主要依赖于阿片系统。
2.Ghrelin系统与阿片副作用的关系
阿片副作用很多,其中包括耐受、依赖、减少摄食、便秘、位置偏爱等,以药物耐受和依赖最为突出。内源性阿片系统参与了包括食物奖赏在内的天然奖赏机制的调节。阿片类药物参与药物奖赏,能引起伏隔核区细胞外多巴胺等浓度增加。此前有研究表明,向大鼠腹侧被盖区注射MOP受体激动剂可引发大鼠食物摄入增加,表明与天然奖赏系统的激活有关。最近的研究指出,ghrelin在药物诱导的奖赏中具有新的作用,向海洛因依赖的大鼠经侧脑室注射ghrelin后,大鼠的海洛因觅药行为增加,ghrelin还能调节逃避记忆中的吗啡-尼古丁相互作用。由于ghrelin为促进摄食的脑肠肽,因此有研究发现ghrelin及其受体激动剂能改善阿片引起的便秘作用。进一步研究显示,预先向大鼠外周注射GHS-R1α拮抗剂JMV2959,由吗啡引发的伏隔核外多巴胺浓度升高的效应呈剂量依赖性减少,条件性位置偏爱、自发活动及吗啡引发的刻板行为均减弱。JMV2959也可剂量依赖性地改变芬太尼在伏隔核引发的效应,还影响了伏隔核与多巴胺代谢相关产物的浓度。由此推断,GHS-R1α在芬太尼的奖赏作用中起着重要作用。以上研究初步提示,GHS-R1α拮抗剂有望成为治疗阿片类药物依赖的一种新方法。
四、展望
Ghrelin作为调节生长激素释放的神经内分泌因子,在调节生长激素和机体能量平衡的机制中有重要意义,近年在疼痛方面的作用机制也越来越受到关注。在研究ghrelin中枢镇痛的机制中,发现镇痛活性是通过首先激活ghrelin受体,进而激活内阿片系统实现的,且与阿片受体及内源性阿片肽关系密切。目前,对ghrelin系统与阿片类药物副作用的研究中发现,ghrelin其受体GHS-R1α对药物奖赏、成瘾及便秘等均有影响,但ghrelin系统与阿片系统的作用机制尚未完全阐明,还需进一步研究完善。
参考文献:
[1]Wei J, Zhi X, Wang XL,et al. In vivo characterization of the effects of ghrelin on the modulation of acute pain at the supraspinal level in mice[J]. Peptides,2013,43(9):76-82.
[2]Farzaneh NS, Niloufar D,Sajad M,et al.Ghrelin modulates morphine-nicotine interaction in avoidance memory: Involvement of CA1 nicotinic receptors[J].Brain Research,2019,1720:146315.
※本文系江西省自然科学基金项目资助课题,课题编号:20181BAB205027。
(邓青供职于南昌市卫生学校临床教研部,就读于南昌大学医学院;魏洁供职于南昌大学医学院生理教研室,邮箱:jwei@ncu.edu.cn)