辅助生殖儿童自闭症谱系障碍的研究进展

熊忠贵，王友洁

(1.湖北省妇幼保健院儿童保健科，湖北 武汉 430070；2.华中科技大学同济医学院儿少卫生与妇幼保健学系，湖北 武汉 430030)

儿童自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是一种表现为社会交往障碍、语言交流障碍、重复刻板行为等主要特征的严重的发育障碍性疾病。以美国精神医学学会《精神疾病诊断与统计手册，第5版》(DSM-5)为诊断标准，2015年朱春燕等的研究资料显示，有些国家儿童ASD患病率为1%～3%。儿童ASD严重危害着儿童的身心健康、社会交往、学习、生活和就业，甚至造成终身残疾，给家庭和社会造成了沉重的经济和社会负担，其已成为全球严重的公共健康问题。

1关联研究

自世界上第一位辅助生殖儿童Louise Brown于1978年诞生以来，辅助生殖儿童估计已达500万，占总出生人口的2%～8%[1]。近年来，随着我国“二孩”政策的全面实施，辅助生殖儿童出生比例逐年上升。Kissin等[2]研究显示，辅助生殖和自然生殖儿童ASD患病率分别为1.28%和0.61%(OR=1.25，95%CI：1.09～1.43)，两者具有显著性差异(P<0.05)。但是，Lehti等[3]研究显示，辅助生殖和自然生殖儿童ASD患病率分别为1.51%和1.38%(OR=0.90，95%CI：0.70～1.30)，两者无显著性差异(P>0.05)，但不同性别儿童ASD患病率具有显著性差异(P<0.05)。有关Meta分析表明，辅助生殖和自然生殖儿童ASD关联性研究显示不一致的结论[4-5]，因此仍有待于进行深入的研究，见图1。

图1 辅助生殖和自然生殖儿童ASD的关联性研究结局

2相关的影响因素

辅助生殖儿童ASD与遗传、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、非结合雌三醇(unconjugated estriol，uE3)、绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin，hCG)、体外受精(in vitro fertilization，IVF)、卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)、早产、低出生体重、父母年龄、母亲分娩年龄和吸烟等因素有关。

2.1遗传因素

遗传是导致辅助生殖儿童ASD的重要因素。Hoffmann等[6]进行的一项家系研究发现，辅助生殖儿童ASD同胞患病率是一般人群患病率的50倍。与自然生殖相比，辅助生殖第1位儿童ASD的家庭，第2位儿童ASD的概率为0.668(95%CI：0.635～0.701)；在2个或2个以上儿童ASD的家庭中，辅助生殖儿童ASD复发的风险分别为24.7%和50.0%[7]。另外，Wood等[8]和Källén[9]完成的双生子研究也显示，同卵双生的辅助生殖儿童ASD同病一致率明显高于异卵双生儿童ASD同病一致率(OR=3.05，95%CI：0.70～13.29)。Xia等[10]在一项辅助生殖儿童ASD的全基因组关联研究中，使用2个中国出生队列(n=2 150)和3个欧洲血统人口数据集进行关联信号的复制研究，有关Meta分析确定1p13.2关联区域3个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms，SNP)，即rs936938(P=4.49×10-8)、rs6537835(P=3.26×10-8)和rs1877455(P=8.70×10-8)，以及相关的单倍型(haplotypes)，即AMPD1-NRAS-CSDE1、TRIM33和TRIM33-BCAS2，与辅助生殖儿童ASD有关；该研究结果表明，AMPD1-NRAS-CSDE1、TRIM33和NRAS-CSDE1作为候选基因可能提供对辅助生殖和自然生殖儿童ASD病因的全新认识。同时，Talebizadeh等[11]研究显示，儿童ASD的2个代表性染色体22q11(LOD 4.43)和13q21(LOD 4.37)的连锁得分均具有显著性差异(P=0.02)；因此，1p13.2、13q21和22q11关联区域易感基因与辅助生殖儿童ASD有关。

2.2内分泌因素

内分泌激素也是导致辅助生殖儿童ASD的重要因素。HvidtjØrn等[12]研究显示，FSH暴露，辅助生殖儿童ASD增加的风险明显高于自然生殖者(HRR=1.44，95%CI：1.16～1.80)。Windham等[13]研究显示，uE3、hCG暴露，辅助生殖儿童ASD增加的风险明显高于自然生殖者(uE3：aOR=1.21，95%CI：1.06～1.37。hCG：<第10百分位aOR=1.16，95%CI：1.02～1.32；>第90百分位aOR=1.19，95%CI：1.05～1.36)。另外，有关研究显示，维生素D3能增强机体免疫反应，清除病毒感染，增加血清素和雌激素水平[14]。性激素依赖的生物学通路异常会影响辅助生殖儿童ASD的发展。妊娠期暴露于环境内分泌干扰物质，影响大脑的性激素信号轴，导致大脑的发育异常，出现辅助生殖儿童ASD。

2.3辅助生殖因素

辅助生殖技术是导致辅助生殖儿童ASD的关键因素。Sandin等[15]研究表明，辅助生殖儿童ASD的风险高于自然生殖(RR=1.14，95%CI：0.94～1.39)，与IVF加新鲜胚胎移植相比，经手术提取的精子和新鲜胚胎ICSI儿童ASD的风险显著增加(RR=4.60，95%CI：2.14～9.88)。然而，Lung等[16]研究显示，辅助生殖治疗并未增加儿童ASD的风险。因此，有关辅助生殖儿童ASD的风险评估有待深入研究。

2.4围生因素

围生因素是导致辅助生殖儿童ASD的高危因素，其中早产和低出生体重是两个很重要的围生因素。Goisis等[17]研究表明，辅助生殖婴儿早产的风险是自然生殖者的3.27倍(95%CI：2.03～5.28)，辅助生殖婴儿低出生体重的风险是自然生殖者的1.70倍(95%CI：1.50～1.92)。早产和低出生体重可出现不同程度的特定脑结构或脑功能损伤，导致儿童ASD的发生。但是，Zachor等[18]完成的一项研究显示，以色列人群单胎辅助生殖和自然生殖婴儿的早产和低出生体重并无显著性差异。

2.5环境因素

环境因素也是导致辅助生殖儿童ASD的不可忽视因素。Fountain等[19]研究表明，父母年龄、文化程度、母亲分娩年龄和吸烟等是导致辅助生殖儿童ASD的重要因素。在全人群中，最年轻和最年长父亲的后代患有ASD的风险较高，呈现一个U型的风险模型；而20～34岁母亲的辅助生殖儿童ASD的发病率是自然生殖者的2倍[20-21]。从理论上而言，在各种环境因素的作用下，一系列易感基因降低了辅助生殖儿童ASD发病的“阈值”，因各种环境因素的触发则容易出现辅助生殖儿童ASD。

3有关的发病机制

国外有关文献显示，辅助生殖儿童ASD可出现不同程度的特定脑结构或脑功能损伤[22]。2014年郭辉等研究中有关理论假说提出，因特定的脑结构或脑功能损伤，神经递质信号通道的调节紊乱可能与辅助生殖儿童ASD存在关联。2018年范彦蓉等研究显示，辅助生殖儿童的血清多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-minobutyric acid，GABA)和谷氨酸(glutamate，GLU)水平明显低于自然生殖者。另外，Quaak等[23]研究揭示，接触神经毒性化合物可导致DA、5-HT、GABA和GLU神经递质的改变，与辅助生殖儿童ASD有关，并存在剂量-反应关系。因此，因特定的脑结构或脑功能损伤，神经递质信号通道的调节紊乱可能与辅助生殖儿童ASD存在关联。

综上所述，单独或不同组合的每个危险因素在辅助生殖儿童ASD中所占的比例很小(<1%)[24]。各种遗传和环境因素共同影响着辅助生殖儿童ASD。辅助生殖儿童ASD与遗传、FSH、uE3、hCG、IVF、ICSI、早产、低出生体重、父母年龄、分娩年龄和吸烟等因素有关。各种遗传和环境因素的交互作用导致辅助生殖儿童出现不同程度的特定脑结构或脑功能的损伤、神经递质信号通道的调节紊乱，可能是辅助生殖儿童ASD发病的物质基础[25-26]。