老年广泛期小细胞肺癌EP/EC方案化疗的疗效与安全性分析

高峰 刘徳军 张宪伟 张博然

1中共中央办公厅警卫局卫生保健处（北京110000）；2中国人民解放军总医院第二医学中心老年科（北京100853）

神经内分泌肿瘤约占肺癌的20%，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最常见，约为14%［1］。仅有2%～5%的小细胞肺癌患者适合手术治疗［2］，因此化疗仍是绝大多数SCLC 患者的首选治疗方法［3］。尽管数据显示初治肺癌患者的平均年龄高达70 岁，但是多数临床研究并不能纳入70 岁以上的老年患者［4］。足叶乙甙联合顺铂（EP）或卡铂（EC）方案仍是目前最常采用的一线治疗方案。为评价两个方案在老年患者尤其是70 岁以上老年患者应用的疗效和安全性，开展了此项回顾性研究，期望有助于我国老年SCLC 患者的治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准检索并收集2016年6月至2017年12月在我院诊治的SCLC 患者的资料，符合下列条件者纳入病例分析：（1）病理学证实的SCLC；（2）通过全身检查评估证实为广泛期肿瘤；（3）年龄大于或等于65 岁；（4）根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准，体能状态≤2 分；（5）一线化疗，且为EP 或EC 方案化疗者；（6）化疗周期数最少2 个周期，最多6 个周期，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性；（7）骨髓及肝肾功能正常。（8）病历资料和随访资料比较完整，能满足研究目标的评价。排除标准：不满足上述任何一条纳入标准者，下列情况的患者也被排除在外：严重的心血管疾病、严重的肺部疾病、代谢性疾病、严重的活动性感染、精神系统异常。逐一收集符合上述条件病例的基本信息，包括年龄、性别、体能、分期等。

1.2 化疗方案EP 方案组：依托泊苷100 mg/m2d1⁃3，顺铂75 mg/m2d1⁃2 每3 周1 次。EC 方案组：依托泊苷100 mg/m2d1⁃3，卡铂AUC 5⁃6 d1 每3 周1 次

1.3 主要观察指标

1.3.1 疗效按RECIST标准评价，包括EP和EC方案的有效率及至疾病进展时间（TTP）。CR 为完全缓解，PR 为部分缓解，SD 为疾病稳定；客观有效率（ORR）=CR+PR；疾病控制率（DCF）=CR+PR+SD；TTP 定义为从纳入观察到疾病进展或死亡的时间。

1.3.2 不良反应根据美国国家癌症研究所通用毒性标准3.0 版评估毒性［5］，主要收集两种不同化疗方案治疗期间出现的3～4 度副作用并加以比较。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0 统计软件进行数据的统计学处理和分析。计量资料用均值±标准差表示，组间比较时采用t检验。等级资料用百分率表示，用χ2检验进行组间比较。P< 0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入分析的患者资料共有116例符合入组条件的患者纳入了研究，其中男86 例，占74.14%，女30 例，占25.86%，男女比例为2.87∶1。年龄最高85 岁，最低65 岁，平均72.45 岁；116 例患者中，EP方案化疗者为47 例，EC 方案69 例，两组患者的性别和体能差异无统计学意义，但EP 方案组的平均年龄明显低于EC 方案组，见表1。

表1 两组患者的基本资料比较Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the two groups

2.2 两组患者的疗效比较至少2 周期化疗后的疗效评价显示：EP 组与EC 组在疗效上差异无统计学意义，EP 方案的客观有效率为51%，EC 方案为47%，两组的疾病控制率分别为86%和82%。EP 和EC 组的平均TTP 为6.1月和5.8月，差异无统计学意义（表2）。

表2 两组患者的疗效比较Tab.2 Comparison of the efficacy of the two groups

2.3 治疗相关性毒性反应两组患者最常见的Ⅲ⁃Ⅳ度化疗相关副作用为粒细胞减低、肝功能损伤、血小板减低和贫血，两组的发生率无显著差异，见表3。

表3 治疗相关性毒性反应Tab.3 Treatment⁃related adverse events 例（%）

3 讨论

近年，虽然SCLC的发生率有所下降，但女性的发病率逐渐上升，美国大样本流行病学调查报告的男女发病率之比约为1∶1［6］。本研究纳入116 例老年患者，男女比例接近3∶1，尽管本研究严格按照纳入标准筛选患者，不同于流行病学调查，且样本量也比较小，但也提示我们：我国的SCLC 仍以男性为主，这一判断有待后续流行病学调查证实。

在被调查的116 份病例中，EC 方案化疗者占60%，EP 方案则占40%，说明目前我院老年SCLC的化疗中EC 方案更为常用。EP 方案化疗的患者平均年龄仅为68 岁，而EC 方案则年长6 岁，为74岁，二者相比差异有统计学意义。两组患者的体能、性别构成差异无统计学意义，这说明在这两个化疗方案的选择上，患者的年龄是临床医生考虑的重要因素之一。

早在上世纪90年代，OKAMOTO［7］和MATSUI［8］就开展了老年SCLC 患者EC 方案化疗的临床研究，因为卡铂一般按照曲线下面积计算剂量，所以他们认为对老年患者来说，卡铂比顺铂更安全、潜在肾毒性更小。近年，HATFIELD LA 等［9］开展了一项针对老年SCLC 患者的回顾性研究，他们从美国SEER 数据库选取67 岁以上、广泛期SCLC 患者进行生存分析，发现一线EP 方案和EC 方案的生存期分别为35.7 周和35.9 周，6 个月时的生存率分别为35%和34%，但EC 组的住院次数、急诊次数均低于EP 组。本回顾性研究不同于SEER 数据库的是，本研究实用临床数据库进行数据采集和分析，因此在疗效和副作用的评价上更有优势，但生存随访不足，所以借鉴HATFIELD LA 的研究结果，并主要对老年患者的EC 和EP 方案化疗进行了疗效和毒性评估。

数据分析表明，老年患者EP 和EC 方案化疗都有较高的有效率。ZATLOUKAL 等［10］开展一项三期临床研究，比较了不同年龄患者EP 和IP 方案化疗的疗效，其中EP 的有效率和平均TTP 分别为46.6%和6.2 个月，而调查的相关结果则为51%和5.9月，说明老年患者与其他患者的疗效近似。在SOCINSKI 等［11］开展的研究中，EC 方案一线化疗的有效率为52%，平均TTP 为5.4 个月，与本研究的统计数据也比较接近，但遗憾的是上述两项研究都不针对老年患者。

在治疗相关毒性的调查中，未发现治疗相关性死亡。两组的主要毒性均为骨髓抑制，以粒细胞减少最常见，EP 方案Ⅲ⁃Ⅳ度粒细胞减少的比例为23%，而EC 组高达32%，其次为血小板减低，EC组的发生率比EP 组高一倍，分别为8%和4%，但并无显著统计学差异。本研究分析，EC 组患者的平均年龄显著高于EP 组，这是EC 组患者血液学毒性较高的原因之一。另外，已有一项系统分析证实EC 方案的血液学毒性高于EP，但肾毒性低。这项研究显示：EC 方案的血小板减低、中性粒细胞减少均显著高于EP组，而EP组的肾毒性显著高于EC 组［12］。在胃肠道反应方面，美国NCCN 止吐指南一直将含顺铂的化疗方案列为高致吐风险，而卡铂则为中致吐风险［13］。因为回顾性研究，本研究并未对胃肠道反应进行统计分析，但笔者认为：老年患者化疗期间的最佳支持治疗尤为重要，特别是化疗相关恶心呕吐的防治，这直接关系到患者对化疗的耐受性和依从性；其次，及时发现骨髓抑制并给予积极治疗也很重要，这是避免感染、出血等相关严重并发症的前提［14］。本研究发现EP 组的肾损伤发生率为2%，显著低于文献报告［12］，分析原因可能是样本量比较小且随访时间较短，但也提示老年不是含顺铂方案化疗的禁忌。两组患者的肝损伤均超过10%，需引起重视，近年的相关研究数据特别匮乏，需要进一步完善。

从总体上看，本回顾性研究发现我院老年广泛期SCLC 患者采用EC 方案联合化疗的人数显著多于EP 方案化疗者，年龄是选择方案的重要因素之一；两方案在疗效上差异无统计学意义，有效率均比较高，为50%左右，疾病控制率均大于80%，平均TTP 接近6 个月；血液学毒性是最常见的化疗相关性毒性，EC 方案比EP 方案骨髓抑制稍重，但差异无统计学意义；肾毒性的发生率并不高，EP方案为2%，而EC 方案更低；两组患者的肝损伤发生率超过10%，需要引起临床医生的重视。