聚乙二醇洛塞那肽注射液对早期2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用

2020-10-19彭湾湾钟雯薛君力曾姣娥

实用医学杂志 2020年18期

彭湾湾钟雯薛君力曾姣娥

荆州市中心医院内分泌科（湖北荆州434020）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者最常见的微血管并发症之一，T2DM 患者中约有40%并发DKD，最终进展为终末期肾脏病［1-2］。DKD 发病机制复杂，虽有研究［3-5］报道早期诊断DKD 的一些手段，但尚缺乏早期治疗DKD 的有效方法，目前临床上主要以调节糖脂代谢、降压等常规治疗方案为主，而对于已发生蛋白尿的患者延缓病情进展的治疗效果并不理想。有学者［6］认为具有肾脏保护作用的降糖治疗方法是目前T2DM综合治疗中不可缺少的一部分。近年来胰高血糖素肽⁃1（GLP⁃1）已成为治疗T2DM的研究热点，具有降糖、减重、保护胰岛β细胞、保护心脏等多种机制［7］。国外最新研究［8］报道GLP⁃1 可能在DKD 的多个阶段提供适当的血糖控制，不增加低血糖的风险，并减慢肾小球滤过率（eGFR）的下降，具备作为T2DM 患者肾保护剂的潜质。本研究应用的聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）是我国自主研发的长效GLP⁃1 类似物，目前国内关于PEX168的临床研究较少，均以实验室研究为主，本次研究通过探讨PEX168 对早期2 型糖尿病肾病患者的临床疗效和肾脏保护作用，旨在为早期DKD患者的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月-2018年12月荆州市中心医院内分泌科收治的早期2 型糖尿病肾病患者80 例，采用随机数字表法分为PEX168 组和对照组，PEX168 组40 例，男23 例，女17 例，年龄（51.73±9.87）岁，病程（6.15±2.83）年，体质指数（BMI）（26.12±2.16）kg/m2。对照组40 例，男21 例，女19 例，年龄（52.15±10.45）岁，病程（5.93±2.54）年，BMI（25.66±1.72）kg/m2。所有患者均获得知情同意，并签署知情同意书。纳入标准：年龄≥18岁；符合中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）诊断标准［9］；符合DKD 的诊断与分期标准［10］。排除标准：1 型糖尿病、特殊类型糖尿病；合并糖尿病急性并发症、急慢性感染、外伤等应激状态；严重肝功能不全、心脑血管疾病、原发性肾脏疾病；对研究药物或者类似成分过敏者；妊娠、哺乳期患者；依从性差、无法坚持用药的患者。

1.2 治疗方案两组患者均予以饮食指导、适量运动及控制血脂、血压等基础治疗。对照组给予口服二甲双胍（每片500 mg，每次500 mg，每日2次）和缬沙坦（每片80 mg，每次80 mg，每日1 次）治疗。PEX168 组在对照组相同治疗的基础上给予皮下注射PEX168（商品名：孚来美，江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20190025，每支0.5 mL：200 μg）治疗，每次0.2 mg，每周1 次，疗程均为12 周，同时记录两组治疗期间的不良反应。

1.3 观察指标治疗前和治疗12 周后，分别检测两组患者的临床代谢指标，包括血糖、血脂、肾功能指标以及血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBF）］变化。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2hBG），采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c），使用动态血糖监测系统（MMT⁃722，美敦力公司）对两组患者进行动态血糖监测，评价血糖波动情况，记录24 h 平均血糖（MBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、平均餐后血糖波动幅度（MPPGE）、血糖标准差（SDBG）；采用贝克曼AU5800 全自动生化分析仪测定血脂4 项［总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL⁃C）、高密度脂蛋白（HDL⁃C）］；采用免疫比浊法测定尿白蛋白、血清胱抑素C（CysC），采用苦味酸法测定血清肌酐（Scr）、尿肌酐（Ucr），计算随机尿白蛋白/肌酐比值（UACR），并利用CKD⁃EPI 公式估算eGFR。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，两组间的比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较治疗前两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、BMI 等临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 血糖指标变化的比较治疗前两组的FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P< 0.05）。治疗12周的PEX168组FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均较对照组显著降低（P< 0.05）。见表2。

表1 两组基线资料比较Tab.1 Comparison of two sets of baseline data ±s

注：两组比较，均P>0.05

组别PEX168 组对照组t/χ2值P 值例数（n）40 40性别（男/女）23/17 21/19 0.202 0.653年龄（岁）51.73±9.87 52.15±10.45 0.172 0.864病程（年）6.15±2.83 5.93±2.54 0.358 0.722 BMI（kg/m2）26.12±2.16 25.66±1.72 1.112 0.273

表2 两组治疗前后血糖指标的比较Tab.2 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups ±s

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，△P<0.05

血糖指标治疗前FBG（mmol/L）2hBG（mmol/L）HbA1c（%）MBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MPPGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）治疗后FBG（mmol/L）2hBG（mmol/L）HbA1c（%）MBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MPPGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）PEX168 组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值8.23±0.89 14.98±1.95 9.09±0.51 9.26±0.97 5.47±1.12 4.11±0.71 2.89±0.55 8.14±1.02 14.37±2.11 9.04±0.47 9.31±1.04 5.32±1.18 4.06±0.68 2.82±0.56 0.427 1.426 0.379 0.271 0.538 0.316 0.496 0.671 0.162 0.707 0.788 0.594 0.754 0.623 6.49±0.71*△9.27±1.13*△6.74±0.43*△7.40±0.61*△2.43±0.62*△2.82±0.47*△1.38±0.27*△7.13±0.93*10.22±1.81*7.91±0.78*7.73±0.39*2.87±0.43*3.26±0.41*1.61±0.38*3.297 2.982 9.170 2.820 3.711 4.839 3.143 0.002 0.005<0.001 0.008 0.001<0.001 0.003

2.3 血脂、血压水平的比较治疗前两组患者的血脂4 项指标和SBP、DBF 比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。治疗后，两组的TC、TG、LDL⁃C、SBP、DBF 均较治疗前显著降低（P< 0.05），HDL⁃C较治疗前显著升高（P< 0.05），PEX168 组更为显著（P<0.05）。见表3。

2.4 肾功能各项指标的比较治疗前两组的肾功能各项指标比较差异无统计学意义（P> 0.05）。治疗后两组的CysC、Scr、UACR 均较治疗前明显降低（P< 0.05），eGFR 较治疗前上升（P< 0.05），且PEX168 组患者的CysC、Scr、UACR 显著低于对照组（P< 0.05），eGFR 显著高于对照组（P< 0.05）。见表4。

2.5 不良反应比较治疗期间对照组发生轻度腹泻2 例（5%），PEX168 组发生恶心1 例（2.5%），纳差2 例（5%），均可耐受，症状自行缓解，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

表3 两组治疗前后血脂、血压的比较Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before ±s

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，△P<0.05

PEX168 组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值5.63±0.84 2.35±0.67 2.92±0.53 1.48±0.31 134.90±10.33 92.30±9.47 5.58±0.76 2.33±0.61 2.85±0.66 1.46±0.42 132.98±9.98 91.33±9.49 0.263 0.164 0.470 0.247 0.777 0.456 0.794 0.871 0.641 0.806 0.442 0.651血脂和血压治疗前TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL⁃C（mmol/L）HDL⁃C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）治疗后TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL⁃C（mmol/L）HDL⁃C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）4.55±0.69*△1.72±0.53*△2.16±0.51*△2.25±0.37*△121.83±6.94*△81.28±8.24*△5.02±0.78*2.06±0.59*2.53±0.63*1.92±0.43*128.85±6.68*84.95±5.75*3.080 2.833 2.761 3.222 3.770 2.343 0.004 0.007 0.009 0.003 0.001 0.024

表4 两组治疗前后肾功能指标的比较Tab.4 Comparison of renal function indexes between the two groups ±s

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，△P<0.05

肾功能指标PEX168 组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值治疗前CysC（mg/L）eGFR（mL/min×1.73 m2）Scr（μmol/L）UACR（mg/g）治疗后CysC（mg/L）eGFR（mL/min×1.73 m2）Scr（μmol/L）UACR（mg/g）1.49±0.43 74.80±9.51 94.03±18.33 98.10±14.43 1.42±0.28 75.48±10.05 95.28±19.35 96.85±15.01 0.813 0.349 0.313 0.412 0.421 0.729 0.756 0.682 0.89±0.30*△95.03±13.97*△77.13±13.88*△53.75±14.98*△1.23±0.27*87.20±9.91*85.40±15.89*79.53±12.92*5.048 2.973 2.754 8.687<0.001 0.005 0.009<0.001

3 讨论

国际糖尿病联盟估计，到2045年，全球糖尿病患者人数接近至6.3 亿，这也意味着DKD 的患病率将持续上升［11］。DKD 早期起病隐匿，病情进展缓慢，且临床表现和病程的异质性，一旦发展至终末期肾功能衰竭，治疗难度增加［12］。因此，DKD 早期得以有效且安全的治疗具有重要意义。GLP⁃1 类似物是一种新型降糖药，呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌、延缓胃排空等方式降低血糖，同时调节血脂、改善胰岛β细胞功能［13］，还能减少食物吸收、降低体质量，不导致患者低血糖和体重增加等风险。近期研究［14］发现，GLP⁃1 类似物已显示出独立于血糖控制的其他机制，可能对肾脏产生有益作用［15］。艾塞那肽（Exenatide）是首个获得美国FDA 批准上市的GLP⁃1 类似物，在一项长达2年的临床调查研究发现，Exenatide 治疗T2DM 患者第12 周，FBG、HbA1c 与BMI 显著下降，胰岛β细胞功能也明显改善［16］。HUANG 等［17］的研究表明，Exenatide 可能通过抑制糖基化终末产物（AGEs）产生和改善糖尿病大鼠肾脏组织中氧化应激而具有肾脏保护作用。但由于Exenatide 半衰期短，需每天2 次皮下注射才能达到治疗效果，使得患者对Exenatide 的用药依从性较差。

PEX168 是一种长效GLP⁃1 类似物，其作用机制与Exenatide 相似，PEX168 是在Exenatide 化学结构的基础上进行了氨基酸改造和经聚乙二醇化修饰，所以在体内能够抵抗二肽基肽酶4 的快速降解，减轻了药物毒性与抗原免疫性，药物在体内的作用时间及半衰期延长，使得药物的治疗效果得以提高，且PEX168 与Exenatide 相比，只需每周给药1 次，患者用药的依从性增加。国内前期临床研究［18-20］发现PEX168 注射液在T2DM 患者中连续给药治疗12 周均表现出良好的安全性与耐受性。本研究中，PEX168 组经过12 周治疗后，FBG、2hBG、HbA1c 均较对照组显著降低，说明PEX168能够较好控制早期DKD 患者的高血糖；PEX168 组的MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均较对照组显著降低，提示PEX168 可有效减少患者的血糖波动，降糖作用相对平稳。PEX168 组患者治疗后的TC、TG、LDL⁃C、SBP、DBF 水平较对照组显著降低，HDL⁃C 较对照组显著上升，说明PEX168 可有效调节早期DKD 患者的血脂谱，对血压也具有一定调控作用。

CysC 是一种内源性低分子量蛋白质，主要通过肾小球自由滤过，经近端肾小管重吸收，体内浓度变化不受性别、肌肉量、炎症等因素干扰，被认为是反映DKD 患者肾小管损害的敏感指标［21］，测定UACR 和eGFR 可用来评价DKD 患者的肾脏获益［22］。本研究中，治疗前PEX168 组和对照组的肾功能各项指标比较差异无统计学意义，治疗12 周后，PEX168 组肾功能指标较对照组明显改善，表现为CysC、Scr、UACR 均显著降低，eGFR 显著升高，说明PEX168 对DKD 患者的肾功能具有显著的改善作用，其机制可能与PEX168 注射液降低血糖、血压、血脂及减少尿蛋白排泄有关。但是有研究［23］表明，GLP⁃1 也可以对肾脏产生直接影响，包括抑制近端小管中钠/氢交换异构体3（NHE3）依赖性钠的重吸收；对肾内肾素血管紧张素系统，局部缺血/缺氧，炎症，细胞凋亡和神经信号的其他影响也可能对肾脏有益。研究发现，GLP⁃1 受体类似物减少了肾脏脂肪含量，抑制促炎信号通路和活性氧的形成［24］，改善了DKD 的组织学特征［25］，而具体机制尚待进一步证实。此外，WANG 等［26］一项单中心、开放标签、平行组、单剂量的Ⅰ期临床试验发现，PEX168（200 μg）治疗T2DM 合并轻度肾功能不全的患者无需调整剂量，轻度肾功能不全对PEX168 的PK 曲线影响很小。本次研究过程中未发现严重不良反应，与药物有关的胃肠道反应均为轻度，未行特殊处理，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，说明PEX168注射液在早期2 型糖尿病肾病患者中具有良好的安全耐受性。

综上所述，PEX168 注射液作为一种新型降糖药物，可有效改善早期2 型糖尿病肾病患者的血糖、血脂、血压，同时减少尿白蛋白的排泄，降低肾小管生物标记物，提示PEX168 注射液对早期2 型糖尿病肾病患者可能具有肾脏保护作用。本试验的不足之处在于观察时间仅为12 周，缺乏对早期2 型糖尿病肾病患者应用PEX168 注射液的长期观察，在下一步的研究中笔者将会延长观察时间并探讨PEX168 注射液改善肾功能的具体机制以及长期应用PEX168 对肾结局的影响和心血管方面的获益，争取为PEX168 注射液的应用提供更多的临床依据。