安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌对患者免疫功能及肺功能的影响

柯洋，赵玲，闫晓倩，易善永

郑州大学附属郑州中心医院肿瘤科，郑州4500070

非小细胞肺癌是一种与吸烟、环境、既往慢性肺部疾病以及遗传等密切相关的呼吸系统肿瘤疾病[1]。患者初期症状以咳嗽、低热、胸痛等为主，中晚期则可见易疲、体重下降、呼吸困难、咯血以及远处转移等症状[2-3]。非小细胞肺癌患者早期无特异性症状，多数患者确诊时疾病已处于中晚期，部分患者失去了手术根治机会，因此放化疗成为该类患者延长生存期、改善生活质量的首选方案[4]。但长期的放化疗会一定程度损伤患者的健康细胞功能，并引发免疫损伤或组织器官功能减退等一系列不良反应，这将直接影响患者预后，甚至导致患者不得不停止放化疗[5]。安罗替尼、多西他赛是非小细胞肺癌一线化疗药物，为分析安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌对患者免疫功能及肺功能的影响，进行了如下研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年2 月至2019 年8 月在郑州大学附属郑州中心医院治疗的晚期非小细胞肺癌患者的病历资料。纳入标准：①均经病理学检查确诊为非小细胞肺癌；②TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；③具有可客观测量的病灶；④生存期超过3 个月；⑤卡氏功能状态评分﹥60 分。排除标准：①合并心脏病、哮喘、肝肾功能障碍等其他严重疾病；②最近4 周有其他抗肿瘤药物使用史。根据纳入、排除标准，共纳入82 例晚期非小细胞肺癌患者，按治疗方案不同分为观察组（n=40）和对照组（n=42），两组患者临床特征比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

两组患者入院均进行对症治疗。对照组：多西他赛70 mg/m2d 1，静脉滴注1 h；卡铂10 mg/m2d 2，静脉滴注1 h，21 天为一个周期，共进行2 个周期。观察组在对照组基础上加用安罗替尼：给予患者口服12 mg 安罗替尼，每天1 次，持续2 周后停药1 周，持续2 个周期[6]。

1.3 观察指标

观察两组患者疗效。收集两组患者治疗前及治疗2 个周期后外周静脉血各4 ml，4500 r/min、8 cm 半径离心12 min 后，取上清，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平；同时采用肺功能测定仪检查患者第一秒用力呼气容积占预计值百分比（the first second forced expiratory volume percentage of expected value，FEV1%）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）和残气量（residual volume，RV）水平。

1.4 疗效评价

治疗3 个月后对化疗疗效进行评价，完全缓解（CR）为病灶消失，部分缓解（PR）为病灶大小较治疗前减少≥30%，进展（PD）为病灶大小较治疗前增加≥20%或出现新病灶，稳定（SD）为治疗未达到PR 或PD 标准。疾病控制=CR+PR+SD[7]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

观察组患者疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（Z=-3.312，P=0.001）（表2），观察组患者的疾病控制率为87.50%。

表2 两组患者的疗效[n（%）]

2.2 免疫功能的比较

治疗前和治疗后，观察组和对照组患者CD3+、CD4+和CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，观察组和对照组患者CD3+和CD4+水平均较治疗前降低，CD8+水平较治疗前升高，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 肺功能的比较

治疗前，观察组和对照组患者FEV1%、FVC 和PEF 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，观察组和对照组患者FEV1%、FVC 和PEF水平均较治疗前升高，且观察组各项指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表4）

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组和对照组患者各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表5）

3 讨论

化疗是晚期非小细胞肺癌患者的首选治疗方案，但临床主流的铂类化疗药物联合方案疗效差强人意[8]。这一方面与晚期患者机体素质较差有关，另一方面也与化疗药物的细胞毒作用导致患者免疫功能减退有关[9-10]。因此，选择一种高效且对患者机体免疫功能、肺等组织功能影响较小的化疗方案极其必要。

表4 治疗前后两组患者肺功能指标的比较

表5 两组患者不良反应发生情况的比较

多西他赛是M 期周期特异性药物，可通过诱导肿瘤细胞微管蛋白解聚、聚合抑制肿瘤细胞的增殖、分化能力[11]。多西他赛联合其他铂类化疗药物的不良反应较轻，因此被临床纳为一线抗非小细胞肺癌药物[12]。安罗替尼属于氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等激酶表达，并抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。其被广泛用于非小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌等肿瘤治疗中[13]。有研究发现，采用安罗替尼治疗的肺癌患者无进展生存期明显长于安慰剂组[14]。还有研究发现，伴化疗耐药现象的晚期肺癌患者给予安罗替尼治疗后，无进展生存期及总生存期均大幅延长[15]。本组研究发现，观察组患者疗效优于对照组，观察组疾病控制率为87.50%，可以发现加用安罗替尼可有效改善晚期非小细胞肺癌患者症状。蛋白酪氨酸激酶信号通路是肿瘤细胞增殖、分化、迁移的重要介导通路，而安罗替尼可通过多靶点抑制蛋白酪氨酸激酶信号通路的激活，进而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。

T 淋巴细胞是人体内的一种多功能干细胞，是人体免疫系统的重要组成。分化后的T 淋巴细胞将发挥细胞免疫、免疫调节等多种功能[16]。CD3+是T 细胞活化信号转导的关键因子，可对T 细胞抗原受体识别抗原的活化信号进行转导；CD4+是细胞因子的一种，同时还是体液免疫应答的重要介质；CD8+是一种对病毒、肿瘤细胞具有杀伤能力的T 细胞，是人体抗病毒、抗肿瘤的关键因子[17]。本组研究中，治疗后观察组和对照组患者CD3+、CD4+和CD8+水平比较，差异均无统计学意义，表明加用安罗替尼治疗的患者免疫功能无明显影响，这可能与安罗替尼是一种靶向能力较强的化疗药物有关，其对患者T 淋巴细胞亚群影响较小。

本组研究还发现，治疗后观察组患者FEV1%、FVC 和PEF 水平均明显高于对照组，表明加用安罗替尼可有效改善患者肺功能，其原因可能为：安罗替尼具有较强的抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长的功能，并以此阻止肺癌病灶的扩张，恢复患者肺部功能。有研究表明，一线化疗后患者肺部功能损伤程度较低[18]，这与本组研究结果存在一定差异，有待后续研究证实。随后的不良反应研究显示，观察组和对照组各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义，可以发现加用安罗替尼对患者不良反应情况无明显影响。安罗替尼给药剂量较低，患者耐受性较高，其不良反应主要表现为乏力、高血压以及皮肤毒性等，患者经对症处理后即可恢复正常[19]。

化疗是延长晚期非小细胞肺癌患者生存期，提高患者生活质量的重要办法，但何种方案疗效最佳，且患者不良反应最少，临床还存在一定争议[20]。而本组研究通过对比研究发现，安罗替尼+多西他赛是一种疗效显著、安全性较高的晚期非小细胞肺癌化疗方案，同时该方案还不损害患者免疫功能，并可有效改善患者肺部功能，提示安罗替尼+多西他赛或可成为晚期非小细胞肺癌的首选化疗方案。

综上所述，安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌有较好的疗效，改善患者肺功能，不增加对患者免疫功能的影响。