乳腺癌根治术患者血清肿瘤标志物水平及其与预后的关系

张建立，唐历，王伟佳

1西安市中心医院普外科，西安710003

2西安市长安医院普外科，西安7100160

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，相关报道显示，全球乳腺癌发病率逐年升高，且趋于年轻化[1-2]。中国乳腺癌发病率和病死率虽然在全球范围内处于相对低水平，但近年上升趋势明显。手术治疗是临床常用的治疗手段，改良根治术适用于Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌，可明显提高患者的生存率，但术后复发依旧是造成患者死亡的重要原因之一[3-4]。血清细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是上皮来源的肿瘤标志物；胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）与恶性肿瘤临床特征也有一定的关系，被认为是评估肿瘤细胞增殖速率的指标；糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是乳腺癌相关抗原。为指导临床确定治疗方案及判断预后，本研究探讨血清肿瘤标志物水平与乳腺癌复发的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013 年3 月至2018 年5 月在西安市中心医院行乳腺癌改良根治术的患者。纳入标准：①经手术后病理切片证实为乳腺癌，术前无远处转移，均为女性；②行乳腺癌改良根治术（Auchincloss术式）；③临床分期为Ⅰ～Ⅱ期。排除标准：①合并严重肝、肾、心功能障碍；②合并其他系统原发性恶性肿瘤；③肿瘤累及胸肌筋膜。依据纳入和排除标准，本研究共纳入68 例乳腺癌改良根治术患者，年龄26～65 岁，平均（52.3±5.5）岁；体重43～61 kg，平均（54.2±4.3）kg，肿瘤直径：﹤2.0 cm 20例，2.0～5.0 cm 48 例；根据国际抗癌联盟制定的TNM 分期标准：Ⅰ期18 例，Ⅱa 期32 例，Ⅱb 期18例。同期选取在本院进行健康体检的45 例健康者作为对照组，均无乳腺疾病史，年龄28～64 岁，平均（51.4±2.8）岁；体重42～59 kg，平均（53.5±3.9）kg。两组受试者年龄、体重比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

术前及术后1 周，抽取乳腺癌患者空腹静脉血3 ml，对照组受试者于体检当日（默认为术前）抽取空腹静脉血3 ml，3000 r/min 离心5 min 后分离血清，-80 ℃保存。采用CIS 系列化学发光数字成像分析仪检测两组受试者血清TK1 水平；ROCHE e160 全自动化学发光分析仪化学发光免疫法检测两组受试者血清CYFRA21-1、CA125 水平。

1.3 随访方法

术后以门诊复查或电话随访的方式，对乳腺癌患者进行5～60 个月的随访，随访截止时间为2018年5 月31 日，统计经影像学、血清学、病理学检查确诊的复发病例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验；两组间比较采用t 检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

术前，乳腺癌组患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。术后1 周，乳腺癌组患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明显低于本组术前，且血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

表1 手术前后两组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表1 手术前后两组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与对照组术前比较，P<0.01；b与本组术前比较，P<0.01

指标CYFRA21-1（ng/ml）TK1（pmol/L）CA125（U/ml）时间术前术后1周术前术后1周术前术后1周乳腺癌组（n=68）3.94±0.58a 1.84±0.51a b 3.64±1.69a 2.16±1.06a b 13.44±5.40a 11.35±3.36a b对照组（n=45）1.11±0.48—0.42±0.19—9.34±3.78—

2.2 不同TNM分期患者血清肿瘤标志物水平的比较

不同TNM 分期乳腺癌患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；其中Ⅰ期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱa期和Ⅱb 期，Ⅱa 期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱb 期患者，Ⅰ期和Ⅱa 期患者血清TK1、CA125 水平均低于Ⅱb 期患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 不同TNM 分期乳腺癌患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表2 不同TNM 分期乳腺癌患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与Ⅰ期比较，P<0.05；b与Ⅱa期比较，P<0.05

TNM分期Ⅰ期（n=18）Ⅱa期（n=32）Ⅱb期（n=18）F值P值CYFRA21-1（ng/ml）2.17±0.47 4.13±0.53a 6.57±0.66a b 286.612 0.000 TK1（pmol/L）2.69±1.09 3.42±1.11 5.41±1.72a b 21.922 0.000 CA125（U/ml）11.13±1.51 12.21±8.94 18.07±10.57a b 3.903 0.025

2.3 不同复发情况患者血清肿瘤标志物水平的比较

随访结果显示，68 例乳腺癌患者中，未复发50例，复发18 例，复发率26.47%，比较复发和未复发患者随访末期血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平，结果显示，乳腺癌复发患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明显高于未复发患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表3）

表3 不同复发情况患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表3 不同复发情况患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

复发情况未复发（n=50）复发（n=18）t值P值CYFRA21-1（ng/ml）1.94±0.68 6.34±1.15 19.356 0.000 TK1（pmol/L）1.95±0.89 6.16±1.61 13.668 0.000 CA125（U/ml）12.51±2.12 15.21±2.24 4.565 0.000

3 讨论

随着人们生活方式的改变，中国乳腺癌发生率呈上升态势，沿海大城市是乳腺癌的高发地区，作为女性常见病之一，乳腺癌严重威胁女性的生命健康[5-6]。随着肿瘤防治意识的逐渐提高，乳腺癌诊疗技术的进步及治疗指南的规范应用，乳腺癌患者的生存率明显提高。目前，手术治疗是临床乳腺癌的主要治疗方式，但相关调查显示，术后局部复发率为3%～25%[7-8]。乳腺癌的治疗过程中，监测血清肿瘤标志物水平十分重要。肿瘤标志物包括蛋白质、酶、激素、癌基因产物等，存在于细胞内或细胞膜表面，对评估肿瘤的诊断、临床分期、疗效观察及复发转移具有十分重要的价值[9-10]。一般情况下，血清肿瘤标志物升高意味着肿瘤晚期、预后不佳，血清肿瘤标志物测定已成为近期肿瘤分析领域的重点。

CYFRA21-1 作为是细胞角蛋白19 的可溶性片段，是组成细胞的酸性蛋白，在正常人体内很少分泌[11-12]。一旦正常细胞发生癌变，CYFRA21-1 可由癌变的上皮释放进入血液。目前，CYFRA21-1 被认为是检测肺癌的重要肿瘤标志物之一，特别是对于非小细胞肺癌的诊断具有重要的意义[13]。国外学者Kato 等[14]探讨了CYFRA21-1 对乳腺癌患者疗效的评估价值，结果显示，乳腺癌患者血清CYFRA21-1 明显上升，经抗肿瘤治疗后有所降低。本研究也得到了类似的结论，术前，乳腺癌组患者血清CYFRA21-1 水平明显高于对照组受试者，且Ⅰ期患者血清CYFRA21-1 水平低于Ⅱa 期和Ⅱb 期，表明血清CYFRA21-1 水平变化可能与临床分期密切相关。

TK1 主要存在于细胞质中，是DNA 合成的嘧啶补救途径激酶，其活性及水平与细胞周期密切相关，是细胞周期依赖酶，检测血清TK1 水平，可动态了解肿瘤细胞增殖速率[15-16]。若细胞发生癌变，随着肿瘤细胞的急剧增殖，TK1 水平可超过正常的20～100 倍。何彦等[17]探讨了TK1 与恶性肿瘤患者临床特征的关系，检测了乳腺癌患者经手术切除的癌组织及癌旁组织石蜡切片中TK1 的表达水平，结果显示，乳腺癌组织TK1 的阳性表达率明显高于癌旁组织，且TK1 的表达与肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移情况也有重要关系。本研究结果显示，术前，乳腺癌组患者血清TK1 水平明显高于对照组受试者；术后1 周，乳腺癌组患者血清TK1 水平明显低于本组术前，但血清TK1 水平明显高于对照组受试者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。叶珩等[18]也得到了类似的结论，该研究以75 例肺癌患者为研究对象，观察了肺癌患者血清TK1 水平与临床病理学特点及预后的关系，结果显示，该肿瘤标志物在恶性肿瘤诊断、疗效评估方面具有较高的应用价值。

CA125是肿瘤糖类抗原，位于染色体19p13.2区域，相对分子质量为20万～100万，外形呈环行结构，属于免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），是卵巢癌的特异性标志物，并在乳腺癌的诊断中具有一定价值，CA125存在于细胞内，在健康人血清中水平较低，一旦发生癌变，CA125 即可释放入血[19-20]。本研究结果显示，不同TNM 分期患者血清CA125 水平有明显差异，术前，乳腺癌组患者血清CA125 水平均明显高于对照组受试者；术后1 周，乳腺癌组患者血清CA125 水平均明显低于本组术前，但血清CA125 水平明显高于对照组受试者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。表明血清CA125 水平随疾病进展而逐渐上升，可间接反映治疗效果及病情进展。

本研究对68 例乳腺癌患者进行随访，复发18例，复发率为26.47%，乳腺癌复发患者血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均明显高于未复发患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。表明血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平对乳腺癌术后复发具有预测价值，临床可通过检测上述肿瘤标志物水平客观评估患者的预后情况，且检测简单方便、无创、费用低，易于患者所接受。

综上所述，血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平与乳腺癌的诊断、疗效观察密切相关，可在一定程度上反映病情进展。乳腺癌根治术后，患者的血清CYFRA21-1、TK1、CA125 水平均得到明显的改善，但也有部分患者在术后会复发，可通过检测上述肿瘤标志物水平预测乳腺癌术后复发风险。