多学科综合预测模型在甲状腺微小癌诊断中的应用价值△

吴鸣，孔祥东，龚建鸣，曾林文，卢江昆

上海市金山区亭林医院外一科，上海2015050

甲状腺癌是临床常见的恶性肿瘤。流行病学调查发现，近年来，甲状腺癌发病率的增长速度位居第1 位，其中，育龄妇女发病率的增长速度最快[1]。甲状腺癌的类型较多，其中，肿瘤直径≤1 cm 的甲状腺微小癌的发生率最高，因此，早发现、早治疗显得尤为重要。目前，甲状腺微小癌的诊断方法主要包括甲状腺同位素扫描、B 超、细针抽吸细胞学检查、计算机断层扫描（CT）检查等，其中，高频超声检查因具有无创、方便、费用低廉、无放射性损伤、重复性强等优势而被广泛应用于临床[2-3]。甲状腺微小癌的鉴别诊断和治疗涉及普通外科、内分泌科、超声科、病理科、核医学科等多个临床学科，是一个典型的跨学科疾病，因此，成立甲状腺癌多学科治疗团队（multi-disciplinary team，MDT）至关重要。本院于2017 年成立了甲状腺综合诊疗中心，确定诊疗程序，规范手术指征和手术方式，严格术后随访制度，大大提高了甲状腺微小癌的诊治水平和患者满意度。本研究对多学科综合预测模型在甲状腺微小癌诊断中的应用价值进行探讨，旨在为临床诊断提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年1 月上海市金山区亭林医院收治的甲状腺结节患者。纳入标准：①首次发病；②术后病理检查确诊为良性甲状腺结节或甲状腺微小癌；③超声图像清晰可评估；④临床资料完整。排除标准：①既往已患甲状腺其他疾病（如高功能腺瘤）；②超声检查前短期内接受过甲状腺介入操作（如射频消融、穿刺等）；③超声图像质量差，超声检查资料不全。根据纳入和排除标准，本研究共纳入100 例甲状腺结节患者。根据甲状腺结节良恶性质的不同将其分为恶性组（n=32）和良性组（n=68）。恶性组中，男14 例，女18 例；年龄22～48 岁，平均（39.36±11.87）岁；肿瘤位置：左侧20 例，右侧12 例；病程范围为1～2 年，平均病程为（1.66±0.83）年。良性组中，男29 例，女39例；年龄21～49 岁，平均（37.45±12.68）岁；肿瘤位置：左侧42 例，右侧26 例；病程范围为1～3 年，平均病程为（1.97±0.89）年。两组患者的性别、年龄、肿瘤位置和病程比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 资料收集

收集整理所有患者的年龄、性别、家族史等一般资料，以及内部回声、纵横径比、微钙化、边界情况、结节形态等超声参数。

1.3 观察指标

通过单因素分析判断与甲状腺微小癌有关系的指标，进一步对甲状腺微小癌的诊断因素和非诊断因素进行多因素分析。将多因素中的诊断因素与甲状腺微小癌之间进行Logistic 预测模型的构建[4]。计算各项指标诊断甲状腺微小癌的灵敏度、特异度、准确度、阴性似然比、阳性似然比和曲线下面积（area under the curve，AUC）等。临床应用价值验证：将原有的Logistic 回归方程用于临床应用价值验证时进行变形，得出临床所使用的甲状腺微小癌预测概率方程式。收集整理临床数据，通过方程式进行计算得出P 值，若P 值大于临界值，即可对患者是否发生甲状腺微小癌进行预测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用Logistic 回归分析；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和AUC 比较不同影像学指标对甲状腺微小癌的诊断效能。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺微小癌影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，恶性组患者的内部低回声、微钙化、纵横径比≥1、边界不清晰、存在家族史的比例均高于良性组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 两组患者临床特征的比较

2.2 甲状腺微小癌影响因素的多因素分析

对于单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归模型进行分析，结果显示，内部低回声、微钙化、纵横径比≥1、边界不清晰、有家族史是甲状腺微小癌发生的独立危险因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 甲状腺微小癌发生影响因素的多因素分析

2.3 多学科综合预测模型的构建及各预测指标的ROC 结果

模型构建以是否发生甲状腺微小癌为二分类结局变量，以多因素回归分析后具有统计学意义的因素作为协变量，记为X1～Xn，可得内部低回声（X1）、有微钙化（X2）、纵横径比≥1（X3）、边界不清晰（X4）、有家族史（X5），建立Logistic 回归方程。使用软件生成新的预测指标A，得出ROC 曲线，同时以约登指数最大值为截点，通过最大似然法得出最佳截断点为0.662。预测指标A 的AUC 明显大于X1～X5的AUC，灵敏度为87.5%（28/32），特异度为94.1%（64/68）。（表3、图1）

表3 不同影像学指标对甲状腺微小癌的预测价值

图1 不同影像学指标诊断甲状腺微小癌的ROC曲线

2.4 临床应用价值验证结果

随机抽取1 例非本研究中的甲状腺结节患者，超声显示结节内部存在低回声、无微钙化、纵横径比≥1、边界不清晰、无家族史，通过方程式进行计算，P=0.697，明显大于A 的临界值0.662，该患者甲状腺微小癌的发生率为75.9%。

3 讨论

3.1 甲状腺微小癌的影响及预测现状

随着生活、工作节奏的加快，环境、饮食习惯和个体免疫功能的改变，甲状腺疾病的发生率提高，但由于不受重视，其已成为了一种发病率高但诊治率低的疾病。研究显示，甲状腺微小癌的诊治率仅为25.7%，明显低于其他疾病的诊治率[5]。因此，能够早期对甲状腺微小癌进行多学科综合预测并给予科学的治疗显得尤为重要。研究发现，内部低回声、微钙化、纵横比≥1、边界不清晰、存在家族史等均对甲状腺微小癌有一定的诊断价值，但对于某个单一因素对甲状腺微小癌的预测往往是不够准确的，灵敏度和特异度均较低，并且目前没有一个标准的指标分级制度，在实际临床工作中，许多医师对于个别指标的判断存在主观因素，特别是在超声结果的判读过程中[6]，从而导致了不能够准确、有效地预测甲状腺微小癌的发生趋势。因此，目前，亟需找到一个能够较准确地预测甲状腺微小癌的方法及模型，可以最大程度地对甲状腺结节患者是否患甲状腺微小癌进行预测，提高诊治率，降低病死率[7]。

3.2 甲状腺微小癌诊断的多因素分析及模型构建

有研究发现，内部回声情况是诊断甲状腺微小癌最重要的影响因素，并综合分析了甲状腺结节内部低回声的形成机制[8-9]，其中，从病理学角度看，甲状腺结节内部之所以会出现低回声，主要是由于肿瘤细胞的体积不断增大，且出现互相挤压、叠加的情况，从而使细胞间质变得相对较少，能够反射超声波的声学界面亦变得极少。本研究结果显示，甲状腺结节内部低回声是甲状腺微小癌的诊断因素之一，与上述分析结果一致。微钙化同样是甲状腺微小癌的诊断因素，是甲状腺微小癌的特征性表现，主要原因在于肿瘤细胞的生长速度高于其他正常细胞，导致部分肿瘤细胞会因为供血不足而发生梗死，梗死后的肿瘤细胞则会引起钙盐沉积，从而使超声图像上表现为针尖状的强回声，后方通常不伴声影或彗星尾征[10]。

边界情况同样是甲状腺微小癌的超声诊断因素。目前，普遍认为，当结节周围的边界不清晰时[11]，恶性肿瘤的发生率极高，主要由于恶性肿瘤的生长呈现侵袭性生长的特征，对周围组织的破坏较大，使肿瘤细胞与周围组织进一步融合，造成肿瘤细胞与周围正常细胞的分界不明显，影像学表现为毛刺征。纵横径比同样在甲状腺微小癌的超声诊断中起到一定的作用。本研究结果显示，两组患者纵横比≥1 方面的差异明显。有研究提示纵横径比发生变化的原因可能在于对甲状腺结节进行超声检查时，超声设备的探头需对甲状腺结节进行施压[12]，良性结节因其质地较柔软而容易发生变形，但恶性结节因质地坚硬而不易发生变形。还有研究认为，其原因可能是由于早期甲状腺癌的肿瘤细胞在前后径方向上正处于分裂期，在其他方向上暂时处于停滞期，使结节的前后径与其他径不同[13]。

3.3 甲状腺微小癌多学科综合模型的诊断价值

本研究采用了使用较多的预测指标评价甲状腺微小癌的发生[14]，通过对甲状腺微小癌的诊断因素进行分析建立Logistic 回归模型，对甲状腺微小癌进行预测与评价。单个指标诊断甲状腺微小癌的准确度和灵敏度是不同的，且不同指标会因受到不同程度混杂因素的影响而造成结果发生偏倚，因此，选择预测指标能够最大限度地提高预测的灵敏度和特异度，并排除混杂因素的影响，在疾病预测的实际使用中更加直观和客观[15]。

本研究中，单个指标的ROC 曲线下的AUC 均较低，仅为0.550～0.606，特异度仅为11.5%～25.9%，完全不能达到对于甲状腺微小癌的预测要求。而重新选择的预测指标A 的ROC 曲线下AUC 可达0.759，明显高于单一指标，且A 诊断甲状腺微小癌的灵敏度为87.5%，特异度为94.1%，说明预测指标A 明显优于其他指标，能够在一定程度上达到对甲状腺微小癌的预测要求。在Logistic 回归预测模型的构建中可以采用数值变量、分类变量等，但在实际应用的过程中，需注意所有录入数据的合理性，尤其是数值变量的引入需符合构建模型的假设，以免造成回归方程式的错误。在实际临床工作中，临床医师可通过该方程式进行快速运算，得出P 值，再与临界值进行对比，若大于临界值，患者发生甲状腺微小癌的概率较大，则可早期给予干预，降低甲状腺微小癌的发生率。

3.4 不足及反思

本研究虽得到了预测模型的Logistic 回归方程式，但仍存在诸多不足[16]。首先，本研究纳入的样本量太小，甲状腺微小癌患者仅32 例，且观察指标的数量有限，同时，临床研究中存在较多混杂因素，特别是数据录入过程中无法完全排除其他人为因素的影响，导致研究结果存在一定程度的偏倚，下一步仍需进行扩大样本量的临床研究；其次，本研究的所有患者均来自本地，存在明显的地域局限性，生活在城市与农村的人群差异是仍旧存在的，无法将本研究结果扩大至全国，尤其是基层医院，因此，仍需进行全国大范围内的多中心研究以获得更准确的数据。

综上所述，甲状腺微小癌具有发病率高、诊治率低的特点，需在第一时间发现并进行科学合理的治疗，最大限度地降低发病率。基于此，对于甲状腺微小癌的早期预测尤为重要。单个超声诊断指标对甲状腺微小癌进行预测是不够全面的，因此，建立多学科综合预测模型能够在一定程度上对其进行较为全面的预测，同时在临床应用中较为直接与快捷，有利于提高甲状腺微小癌的诊断率。