血清总胆固醇对晚期结肠癌患者预后的影响

苑小星，杨海芳

北京市平谷区医院血液肿瘤科，北京1012000

2018 年全球癌症统计数据显示，全球预计有1810 万癌症新发病例和960 万癌症死亡病例，结肠癌发病率位居第三，病死率位居第二[1]。已知饮食因素与结肠癌发病密切相关，高脂低纤维饮食是其发病的危险因素，脂代谢异常可能与肿瘤发生发展相关。本研究回顾性分析结肠癌患者自然病程中总胆固醇异常的发生与性别、年龄、发病部位、分化程度、肝转移、客观缓解率的关系，及其对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1 月1 日至2017 年12 月31 日北京市平谷区医院收治的Ⅳ期结肠癌患者的病历资料。纳入标准：经活检病理确诊为结肠癌；初治且不能行手术切除；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评 分 为0～1分；均行6 个周期的奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案化疗（奥沙利铂85 mg/m2d 1 静脉滴注，亚叶酸钙400 mg/m2d 1 静脉滴注，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d 1 静脉滴注，2400 mg/m2静脉泵入连续48 h，每14 天1 次，每2 次为1 个化疗周期）。排除标准：既往有高脂血症或因心脑血管疾病应用过降脂药物。根据纳入、排除标准，共纳入98 例结肠癌患者，根据健康成人血清总胆固醇水平将患者分为总胆固醇正常组（总胆固醇﹤5.17 mmol/L）36 例和总胆固醇增高组（总胆固醇≥5.17 mmol/L）62 例，收集患者临床资料，根据第7 版美国癌症联合委员会制定的TNM 分期标准[2]进行临床分期。

1.2 观察指标

①化疗疗效：依据实体瘤疗效评价标准评价化疗疗效[3]。目标病灶的评价，完全缓解（complete response，CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和缩小但未达PR 或增加但未达PD。非目标病灶的评价，CR：所有非目标病灶消失，肿瘤标志物水平正常；PD：出现一个或多个新病灶和（或）存在非目标病灶进展；SD：一个或多个非目标病灶和（或）肿瘤标志物高于正常持续存在。总疗效评价，CR：目标病灶CR+非目标病灶CR，且无新病灶；PR：目标病灶CR+非目标病灶未达CR/SD，或目标病灶PR+非目标病灶无PD，且无新病灶；PD：目标病灶或非目标病灶PD+无论有无新发病灶，或有新发病灶；SD：目标病灶SD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，且至少维持4 周。②总生存时间（overall survival，OS）定义为从确诊到患者死于结肠癌的时间。

1.3 随访

通过病历查询、电话随访记录预后情况。随访截至2018 年9 月31 日，随访时间9～50 个月，全组患者均获得有效随访，观察终点事件为死亡；未死亡患者则记录最后一次随访时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存分析采用Log-rank 检验；多因素分析采用Cox 回归模型（前进法）。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

98 例患者中，总胆固醇增高组患者62 例（63.3%），总胆固醇为5.72（4.98，6.52）mmol/L。总胆固醇增高组与正常组患者的性别、年龄和发病部位比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。总胆固醇增高组与正常组患者分化程度及肝转移情况比较，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

2.2 疗效的比较

总胆固醇增高组患者中，化疗后CR 0 例，PR24 例（38.7% ），SD 28 例（45.2% ），PD 10 例（16.1%）。总胆固醇正常组患者中，化疗后CR 2例（5.6%），PR 22 例（61.1%），SD 10 例（27.8%），PD 2 例（5.6%）。总胆固醇增高组的ORR 为38.7%（24/62），明显低于总胆固醇正常组的66.7%（24/36），差异有统计学意义（χ2=7.123，P﹤0.01）。

表1 总胆固醇增高组与正常组患者临床特征的比较

2.3 生存分析

总胆固醇增高组患者的中位生存时间为24 个月（95%CI：20.915～27.085），明显短于总胆固醇正常组患者的37 个月（95%CI：31.688～42.312），差异有统计学意义（χ2＝27.829，P﹤0.01）。（图1）

图1 总胆固醇增高组（n=62）与正常组（n=36）患者的生存曲线

2.4 预后影响因素的Cox 多因素分析

Cox 多因素分析结果显示，分化程度、肝转移、血清总胆固醇均为结肠癌患者预后的独立影响因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 结肠癌患者预后影响因素的Cox 多因素分析

3 讨论

癌症是环境因素（如吸烟、不良饮食习惯、环境污染、药物、辐射和感染）和体内遗传因素相互作用的结果，是一个多种因素长期作用、多基因损伤和多阶段病理改变的过程。在癌变过程中，肿瘤细胞形成了一套有别于正常细胞的异常代谢模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代谢活跃、三羧酸循环和氧化磷酸化改变、脂肪酸氧化异常等最为显著，这为其无限增殖、侵袭转移等恶性行为提供相应的生物合成所必须的能量及原料，研究人员将涉及肿瘤细胞能量供给的现象定义为肿瘤细胞的能量代谢重编程。由于饮食与结肠癌发病密切相关，所以对结肠癌患者进行脂质异常代谢的研究是个体化治疗的重要部分，是专家们关注的热点问题。有一项多中心队列研究结果提示总胆固醇（HR=1.66，95%CI：1.12～2.45）和低密度脂蛋白（HR=1.87，95%CI：1.27～2.76）增加结肠癌的患病风险[4]。一项Meta 分析纳入17 项试验共10 876 例病例，提示高水平的总胆固醇和甘油三酯是结肠癌发病的危险因素，高水平的高密度脂蛋白可降低发病风险[5]。本研究结果显示，在结肠癌患者的自然病程中，血清总胆固醇增高的发生率为63.3%，且与肿瘤细胞分化程度低、肝转移的发生密切相关。

脂代谢异常可能通过胆固醇的直接作用以及脂筏、脂联素的间接作用等机制在癌症的发生发展中起一定作用。胆固醇的分解产物初级及次级胆汁酸可以改变肠黏膜细胞通透性促进肠道对致癌物的吸收，增加多胺合成限速酶活性，促进肠道上皮增生，诱发肿瘤；次级胆汁酸可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），诱导结肠上皮细胞DNA 损伤，激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，诱发癌变[6]。高胆固醇血症影响造血干细胞向免疫细胞的分化，逃避免疫监视功能，进而有发生肿瘤的风险[7]。然而胆固醇并非一无是处，有研究表明，CD8+T 细胞质膜胆固醇水平的提高可促进T细胞活化衔接因子（linker for activation of T cells，LAT）的磷酸化，LAT 有增强T 细胞抗原受体聚集形成免疫突触的作用，进而加强细胞毒性T 细胞对肿瘤抗原的识别并发挥杀伤肿瘤细胞的作用[8]。脂筏可促进内源性胆固醇合成，胆固醇酯的蓄积导致抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）失活，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也称AKT）失去PTEN 的抑制作用后促使细胞过度增殖[9-11]；CD44和基质金属蛋白酶均需要定位于脂筏才能发挥作用，CD44 与透明质酸结合后可增强肿瘤细胞的黏附和增殖能力，基质金属蛋白酶可导致细胞外基质和基底膜的降解和破坏从而促进肿瘤细胞转移和血管生成[10,12]；脂筏还可以下调钙黏蛋白表达，影响整联蛋白的表达，导致上皮-间充质转化[11]；缺乏脂筏的内皮细胞可在反式脂肪酸的作用下由G0/G1期进入S期，使处于增殖期的细胞数量明显增加[14]。胆固醇参与脂筏的形成并可上调脂筏水平，而低胆固醇水平会导致脂筏的解体[15]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，有增加胰岛素敏感性、抗炎、促凋亡、抑制过度增殖等优点[16]，脂联素可上调BAX 和p53，抑制受体酪氨酸激酶（Janus acticated kinase，JAK）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcristion 3，STAT3）、Bcl-2 和c-myc，激活PTEN 进而抑制PI3K/AKT[17]；亦可上调整合素α5β1 和α2β1 的表达，上调β-钙黏蛋白的表达，抑制肿瘤细胞侵袭[18]；还可抑制p38，抑制巨噬细胞成熟，减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，促进抗炎因子IL-10 的分泌[19]，发挥其抗炎作用。肿瘤动物模型血清中脂联素水平偏低，脂联素受体及脂联素在结肠癌组织中的表达较正常结肠组织显著减少，两者的表达与结肠癌的浸润及转移呈明显负相关[20-21]。

关于脂代谢异常与结肠癌预后的关系，研究结果不尽一致。一项回顾性研究分析1318 例术后结肠癌患者的预后与动脉粥样硬化指数（AI）[即（总胆固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白]及低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值的相关性，结果提示两者均与病死率密切相关（HR=1.41、1.35，P﹤0.01）[22]。一项对17 115 例行根治术的Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者的回顾性分析显示，术前曾应用降脂药物患者有较好的癌症特异生存率和总生存期[23]。也有研究显示，低密度脂蛋白是结肠癌预后的独立危险因素，而胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均与无进展生存期无关[24]。本研究显示，胆固醇正常组患者的ORR 和中位生存时间均明显优于胆固醇增高组（P﹤0.01）。Cox 多因素分析显示，血清总胆固醇为影响晚期结肠癌患者预后的独立因素，这可能与高胆固醇血症患者具有侵袭性更强的肿瘤学行为和身体状况较差有关。

本研究仅为单中心的回顾性研究，本地区居民饮食习惯及健康意识亦可能影响血脂水平，且癌症患者病情复杂，故需要多中心、更大样本的研究提供循证医学证据。