替诺福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的效果

穆凯

(杞县人民医院 肝病科，河南 开封 475200)

乙型肝炎肝硬化失代偿期为终末期肝病，5 a生存率为14%[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持续复制、反复炎症活动为病情进展的主要原因。因此，临床应尽快抑制HBV复制，以改善患者病情，提高生存率。拉米夫定能有效抑制HBV复制，是治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的常用药物，但存在病毒易变异、持续应答性不高等缺点。基于此，本研究探讨替诺福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取杞县人民医院收治的72例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者(2017年1月至2018年6月)，根据治疗方案分为两组。单一用药组(36例)：男21例，女15例；Child-Pugh分级为B级21例，C级15例；年龄25～61岁，平均(48.26±5.04)岁。联合组(36例)：男22例，女14例；Child-Pugh分级为B级20例，C级16例；年龄27～62岁，平均(47.06±5.24)岁。两组患者Child-Pugh分级、性别、年龄对比，差异无统计学意义(P>0.05)。患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经杞县人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合乙型肝炎肝硬化失代偿期诊断标准[2]；②血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核苷酸(hepatitis B virus deoxyribonucleicacid，HBV DNA)为阳性。(2)排除标准：①自身免疫性疾病；②其他类型肝炎所致肝硬化；③合并其他肝炎病毒感染；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并恶性肿瘤；⑥对本研究药物(拉米夫定、替诺福韦酯)过敏；⑦参与其他临床研究。

1.3 治疗方法两组患者均接受对症治疗(护肝、降酶、退黄等)。单一用药组给予拉米夫定(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025)口服，每次100 mg，每日1次。联合组接受替诺福韦酯[Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd，批准文号H20130589]联合拉米夫定治疗：拉米夫定治疗方法同单一用药组，替诺福韦酯口服，每次300 mg，每日1次。两组均治疗12个月。

1.4 观察指标

1.4.1肝功能 分别于治疗前后取患者静脉血4 mL，离心取上清液，以全自动生化分析仪(cobas c311，瑞士罗氏)检测血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，Alb)、总胆红素(total bilirubin，T-Bil)水平。

1.4.2血清HBV DNA转阴率 取患者静脉血3 mL，离心取上清液，采用PCR法检测，厦门致善生物科技有限公司提供试剂及试剂盒，拷贝数<1 000 mL-1判定为HBV DNA阴性。

1.4.3补体C3、C4水平 分别于治疗前后以免疫散射比浊法测定血清补体C3、C4水平。

1.4.4肝纤维化指标 采用化学发光法测定患者治疗前后血清Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前胶原(type Ⅲ procollagen，PCⅢ)水平。

1.4.5不良反应 记录治疗期间不良反应发生情况，包括乏力、恶心、食欲下降、头痛等。

2 结果

2.1 肝功能两组治疗前血清T-Bil、ALT、Alb水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清ALT、T-Bil均较治疗前降低，Alb水平均较治疗前升高，且联合组ALT、T-Bil均低于单一用药组，Alb水平高于单一用药组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.2 血清HBV DNA转阴率治疗后，单一用药组血清HBV DNA转阴21例(58.33%)，联合组血清HBV DNA转阴29例(80.56%)。联合组血清HBV DNA转阴率高于单一用药组(χ2=4.189，P=0.041)。

2.3 肝纤维化指标治疗前，两组血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均较治疗前降低，且联合组PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于单一用药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 补体C3、C4水平治疗前，两组血清补体C3、C4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清补体C3、C4水平均高于治疗前，且联合组C3、C4水平均高于单一用药组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清补体C3、C4水平比较

2.5 不良反应单一用药组出现恶心1例，食欲下降1例；联合组出现恶心1例，头痛1例，乏力1例。单一用药组不良反应发生率[5.56%(2/36)]与联合组[8.33%(3/36)]比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

失代偿期肝硬化为晚期肝病，治疗难度大，并发症多，预后差，其中HBV复制活跃的患者易引发肝功能衰竭，致死率更高。研究发现，血清HBV DNA水平为乙型肝炎病情进展、发生肝癌的独立预测因子[3]。拉米夫定为临床常用抗病毒药物，能减少HBV复制，阻止病情恶化，但长期治疗易发生耐药性，治疗乙型肝炎2 a耐药率可高达46%[4]。替诺福韦酯为新型核苷酸类药物，能结合天然脱氧核糖底物，从而抑制病毒聚合酶，还可插入DNA，阻滞HBV DNA链延长，抑制HBV DNA复制[5]。本研究中治疗后联合组血清ALT、T-Bil水平均低于单一用药组，Alb、血清HBV DNA转阴率均高于单一用药组，提示在乙型肝炎肝硬化失代偿期治疗中加用替诺福韦酯，能有效改善患者肝功能，促进HBV DNA转阴。两药联合应用具有协同作用，能快速抑制HBV复制，降低HBV DNA载量，从而改善肝功能，促进HBV DNA转阴。

本研究还发现，联合组治疗后血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于单一用药组，提示在乙型肝炎肝硬化失代偿期治疗中加用替诺福韦酯，能改善患者肝纤维化程度。相关研究表明，感染HBV后患者肝细胞中HBV DNA不断复制，可发展至肝纤维化，HA、Ⅳ-C、PCⅢ大量分泌，患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ水平升高[6-7]。在拉米夫定治疗基础上加用替诺福韦酯，抗病毒能力增强，减轻对肝细胞损伤，抑制肝纤维化进程。

补体系统为免疫系统重要组成部分，抗病毒感染中占一线防御低位，C3、C4是连接经典、旁路途径的枢纽[8]。本研究发现，联合组治疗后血清补体C3、C4水平均高于单一用药组，说明在乙型肝炎肝硬化失代偿期治疗中加用替诺福韦酯，能保护肝细胞，调节免疫功能。此外，本研究中两组不良反应发生率无显著差异，提示在乙型肝炎肝硬化失代偿期治疗中加用替诺福韦酯未提高不良反应发生风险。

综上可知，在乙型肝炎肝硬化失代偿期的治疗中加用替诺福韦酯能改善患者肝功能，提高血清HBV DNA转阴率及补体C3、C4水平，阻断肝纤维化进程。