HIV阴性肺隐球菌病60例临床特征分析并文献复习

林蕾，王梦雨，王红民

(郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000)

肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新生隐球菌和格特隐球菌机会性感染引起的深部肺真菌病，曾被视为罕见的机会性感染。1924年全球报道了首例PC[1]，近几十年随着抗生素、激素、免疫抑制剂的应用，器官移植的增加，PC的发病率不断提高[2-3]，已有研究数据显示该病在全球的发病率达15.6%，仅次于肺曲霉病(37.9%)、肺念珠菌病(34.2%)，居于真菌感染第3位[4]。目前国内对隐球菌感染的报道大多集中于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)阳性患者，然而在临床工作中HIV阴性PC并不罕见[5]。因此，有待进一步研究，以期提高广大医护人员对该病的认识，降低误诊率。

1 对象与方法

1.1 临床资料收集郑州大学第一附属医院2010年5月至2019年5月经组织病理活检或病原菌检查确诊为PC的病例。通过电子病历系统检索诊断为“肺隐球菌”的病例，剔除HIV阳性者和实体器官移植或骨髓移植者，选取经组织病理活检或病原菌确诊且临床资料完整的病例，共获得60例。

1.2 研究方法回顾性分析60例HIV阴性PC患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、临床表现、实验室检查、胸部CT、确诊方式、治疗及预后等。疗效评价主要根据胸部影像学资料，治愈为病灶完全吸收，有效为病灶吸收或无进展，无效为病灶无吸收或进展。

2 结果

2.1 一般情况60例HIV阴性PC患者中，男32例(53.33%)，女28例(46.67%)，男女比例为1.14∶1，年龄为23～81(50.55±11.96)岁。4例(6.67%)有禽粪或潮湿环境接触史。33例(55.00%)有基础疾病，其中糖尿病15例(45.45%)，高血压13例(39.39%)，乙型肝炎5例(15.15%)，风湿免疫性疾病4例(12.12%)，膜性肾病2例(6.06%)，冠心病2例(6.06%)，丙型肝炎2例(6.06%)，多发性骨髓瘤1例(3.03%)，纤维腺瘤1例(3.03%)，溃疡性结肠炎1例(3.03%)，慢性阻塞性肺疾病1例(3.03%)。

2.2 临床症状18例(30.00%)患者无临床症状，42例(70.00%)因不同的呼吸道症状就诊，其中咳嗽32例(76.19%)，咳痰23例(54.76%)，发热9例(21.43%)，胸痛6例(14.29%)，胸闷5例(11.90%)，咯血2例(4.76%)，气喘1例(2.38%)，呼吸困难1例(2.38%)。临床症状与影像学的关系见表1。

表1 60例HIV阴性PC患者临床症状与影像学的关系(n)

2.3 实验室检查所有患者中白细胞升高6例(10.00%)，中性粒细胞数升高7例(11.67%)。45例患者接受CRP检查，数值升高20例(44.44%)。38例接受G实验检查，阳性5例(13.16%)。13例接受GXM检查，阳性6例(46.15%)。

2.4 影像学表现60例患者肺部病灶分布：双肺23例(38.33%)，左肺9例(15.00%)，右肺28例(46.67%)，单发14例(23.33%)，多发46例(76.67%)，邻近胸膜下7例(11.67%)。表现为结节或肿块影35例(58.33%)，浸润影11例(18.33%)，混合病变14例(23.33%)。伴淋巴结肿大16例(26.67%)，胸腔积液8例(13.33%)，空洞8例(13.33%)，毛刺征7例(11.67%)，浅分叶6例(10.00%)，空气支气管征5例(8.33%)。部分胸部CT表现见图1。60例患者中有5例行PET-CT检查，结果均显示病灶区代谢稍活跃。

A～C示右肺不规则斑片影，边缘可见细毛刺，邻近胸膜受牵拉；D～E示右肺不规则软组织肿块影，可见浅分叶及毛刺；F示右肺不规则结节状高密度影，边缘较清。

2.5 初治情况60例患者中48例(80.00%)初治诊断为其他疾病，其中诊断为肺炎24例(40.00%)，肺癌13例(21.67%)，肺转移瘤5例(8.33%)，肺结核4例(6.67%)，机化性肺炎2例(3.33%)。

2.6 中枢神经系统侵犯21例患者行头颅磁共振检查，均未见病灶。5例患者行脑脊液病原菌检查，结果全阴。

2.7 确诊方式53例(88.33%)经CT引导下经皮肺穿刺组织病理活检确诊，4例(6.67%)经手术切除肺组织病理活检确诊，2例(3.33%)经支气管镜下病理组织活检确诊，1例(1.67%)经肺泡灌洗液发现隐球菌病原体确诊。

2.8 治疗及预后氟康唑(辉瑞制药有限公司，国药准字H10960164)治疗39例，其中21例(53.85%)有效，2例(5.13%)治愈。伏立康唑(Pfizer Ltalia S.r.l.，批准文号H20150052)治疗4例，其中3例(75.00%)有效，1例(25.00%)治愈。伊曲康唑(西安杨森制药有限公司，国药准字H20020367)治疗1例，有效。伏立康唑序贯氟康唑治疗1例，有效。氟康唑序贯伏立康唑治疗6例，5例(83.33%)有效，1例(16.67%)无效。两性霉素B(华北制药股份有限公司，国药准字H13020284)序贯伏立康唑治疗1例，有效。氟康唑联合两性霉素B治疗1例，有效。手术切除2例，治愈。

3 讨论

隐球菌是一种无菌丝的单细胞芽生酵母型真菌，属半知菌亚门，芽孢菌纲，隐球酵母目，隐球酵母科。其种类繁多，侵袭人类并致病的主要为新生隐球菌和格特隐球菌，格特隐球菌主要分布在热带、亚热带地区，在国内引起致病的主要是新生隐球菌，新生隐球菌广泛存在于土壤、腐烂的蔬菜及鸽子粪中，以孢子形式随空气吸入呼吸道而致病[6-8]。以往普遍认为PC发病与宿主免疫因素及环境暴露相关，如密切接触动物粪便、植物以及真菌污染的污染源等[9]，但近年来无明确接触史的报道[10]增多，更有研究发现空气中弥散的尘埃亦可作为污染源[11]。本研究60例患者有56例无隐球菌感染相关接触史，分析其原因可能与HIV阴性PC患者环境暴露更加隐匿有关。

PC可发生于任意年龄段，以中青年男性多见，男女比例为1.4∶1[12-13]。本研究男女发病比例为1.14∶1，平均年龄为(50.55±11.96)岁。

健康人体内存在健全的免疫防御系统，感染隐球菌的机会不多，感染后仅表现为无症状病原携带，而机体的免疫功能一旦受损，感染隐球菌的机会将增加。据报道，常见引起HIV阴性PC患者免疫力下降的风险因素有糖尿病、恶性肿瘤、器官及造血干细胞移植、应用激素及免疫抑制剂治疗、风湿免疫性疾病等[8,14-15]。本研究60例患者33例有基础疾病，其中糖尿病15例为首要基础疾病，可见糖尿病是HIV阴性人群感染毛霉菌的常见风险因素。

PC临床表现缺乏特异性，轻者可无任何症状，重者可发生呼吸衰竭，常见症状包括咳嗽、咳痰、发热、胸痛、呼吸困难、盗汗、咯血[16]。本研究有42例患者表现出不同的呼吸道症状，其中咳嗽、咳痰较常见，其次为发热、胸痛、胸闷、咯血、气喘、呼吸困难。可见其临床表现与肺炎等呼吸系统常见疾病相似，通过临床表现对该病进行诊断存在困难，仍需借助影像学、病理检查等进行诊断。对18例无症状者，经研究发现其胸部CT主要表现为结节或肿块影。因此，当无症状体检者胸部CT呈现结节或肿块病灶时，除考虑肺炎、肺癌等常见病外，亦要排除PC。据文献报道，HIV阴性PC总误诊率为85.37%，误诊为肺炎15例(36.59%)，肺癌13例(31.70%)，肺结核7例(17.07%)[9]。本研究60例患者的总误诊率为80.00%，初治诊断为肺炎24例(40.00%)，肺癌13例(21.67%)，肺转移瘤5例(8.33%)，肺结核4例(6.67%)，机化性肺炎2例(3.33%)，与上述报道相符。因此，临床上诊断肺炎、肺癌等疾病时应注意与该病相鉴别，以降低PC的误诊率。

PC影像学表现多样，可分为结节或肿块型、实质浸润型、混合病变型3种类型。其中以孤立性、多发性结节或肿块最常见，常见伴随征象有空洞(52%)、磨玻璃影(17%)、晕征(7%)、纵隔淋巴结肿大(7%)、胸腔积液(10%)[17]。本研究60例患者肺部病变主要位于右肺(46.67%)，且以结节或肿块影(58.33%)多见，伴随征象中淋巴结肿大(26.67%)为多数。

因血、痰隐球菌培养阳性率极低[18]，PC的诊断主要依靠组织病理学检查。据报道，CT引导下经皮肺穿刺活检确诊率高[1]，是目前确诊PC的首选方法[19]。本研究60例患者53例(88.33%)经CT引导下经皮肺穿刺组织病理活检确诊，故可推行CT引导下经皮肺穿刺组织病理活检作为诊断PC的首选。隐球菌荚膜多糖抗原检测具有敏感性高、特异性强的特点，本研究GXM阳性率为46.15%，对PC的诊断有一定提示意义，与报道[6]基本相符，故可将GXM作为隐球菌感染的常规筛查方法。本研究G实验阳性率为13.16%，分析阳性率低的原因可能是存在假阴性结果，故必要时需重复检测。60例患者白细胞升高6例，中性粒细胞数升高7例，45例患者行CRP检查，数值升高20例(44.44%)，提示隐球菌感染时白细胞及中性粒细胞多数正常，C反应蛋白可升高。

隐球菌具有噬中枢性，易侵犯中枢神经系统。本研究21例患者行头颅磁共振检查，结果均未发现病灶。5例行脑脊液病原学检查，结果全阴。分析原因可能与本研究患者大多数免疫功能正常，隐球菌侵袭机体后被包裹机化，不易随血液播散有关。

PC的治疗包括手术治疗和药物治疗，目前国内外针对PC的药物治疗尚未达成共识。据2010年美国传染病学会《关于隐球菌疾病管理临床实践指南》[20]最新版推荐，对非HIV感染、非移植宿主建议：诱导期，两性霉素B(每日0.7～1.0 mg·kg-1，静脉注射)联合氟胞嘧啶(每日100 mg·kg-1口服，分4次服用)治疗至少4周；巩固期，氟康唑(每日400 mg)治疗8周；巩固期后，氟康唑(每日200 mg口服或每日3 mg·kg-1)维持治疗6～12个月。本研究大多数患者接受抗真菌药物治疗，但由于选取的治疗方案多样，疗程不同，对整体疗效评价尚不能得出客观结论。

综上，HIV阴性PC好发于中青年男性，环境暴露隐匿，糖尿病是其发病常见的风险因素，其临床表现和影像学表现均缺乏特异性，容易误诊为肺炎、肺癌等疾病而延误诊治。因此，对疑似病例应尽早行CT引导下经皮肺穿刺组织病理活检明确诊断，GXM检查阳性率相对较高，可作为常规筛查手段。