遵义地区68例中老年2型糖尿病患者认知功能下降相关因素分析

罗秀梅，李园园，周 香，施尚鹏，蔡 攀，罗 勇

(1.遵义医科大学第三附属医院 神经内科，贵州 遵义 563000；2.遵义医科大学第三附属医院 药物临床试验机构办公室，贵州 遵义 563000；3.遵义医科大学第三附属医院 心内科，贵州 遵义 563000；4.遵义医科大学第三附属医院 质管部，贵州 遵义 563000；5.遵义医科大学第一附属医院 神经内科，贵州 遵义 563099)

糖尿病作为慢性终身性疾病，给人类健康带来了严重威胁，全球目前有近3.82亿糖尿病患者，且每年在以55%的速度增长[1]。我国糖尿病人数约为1.1亿，患病人数居世界首位，其中2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)患者比例高达90%[2]。流行病学证据表明，异常糖代谢会给中枢神经系统造成严重损害，进一步导致认知功能损伤。T2DM和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)及AD所致痴呆之间存在着多风险、共病和病理生理机制的重叠，故而有学者将AD称作“3型糖尿病”[3]。Barnes等研究发现糖尿病是AD的独立危险因素，且类似的可控危险因素成为全世界50%以上AD患者(1,790万)发病原因，预测通过对这些危险因素控制可很大程度减少认知功能障碍的发生[4]。流行病学调查也发现T2DM患者中认知障碍的发生率要高于一般人群[5]。目前T2DM导致AD的具体机制仍不清楚，也缺乏有效治疗AD的药物。因此，早期对T2DM中相关危险因素的识别及控制是预防认知功能下降发生的重要手段。有研究发现血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)水平及糖尿病病程、高血压等可能是T2DM患者中影响患者认知功能下降的重要因素，但各研究结论之间尚缺乏一致性[6-7]，且各个地区由于环境、生活习惯不同，其影响因素也有可能不同。为进一步阐明T2DM和认知功能下降之间的相关影响因素，本研究以贵州省遵义市第一人民医院(遵义医科大学第三附属医院)的T2DM患者为对象，采用简易智力状态检查量表MMSE(Mini-mental state examination，MMSE)，对患者做认知功能筛选，纳入更全面的疾病相关因素，包括一般人口学资料、血糖相关生化指标、Aβ1-42等进行统计学分析，分析T2DM发生认知功能下降的相关危险因素，为本地区中老年T2DM患者发生认知功能下降制订防治措施提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年2月至2019年2月期间在遵义医科大学第三附属医院住院的T2DM患者，结合1999年WHO(World health organization，WHO)颁布的糖尿病分型标准和2014年美国糖尿病学会发布的《糖尿病诊疗指南》，结合实验目的作适当调整作为入排标准。即入选标准：(1)年龄为45～80岁；(2)随机血糖≥200 mg/dL(11.1 mmol/L)或空腹血糖(FPG)≥126 mg/dL(7.0 mmol/L)或口服75g葡萄糖2h后，血糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)；(3)具有典型“三多一少”的症状；(4)在本地区出生且长期居住的患者。排除标准：(1)精神障碍者；(2)肝功能实验室指标异常，白细胞计数、血小板、血红蛋白小于正常范围下限，空腹血糖值超过正常范围上限的1.5倍；(3)筛查时发现收缩压≥160 mmHg或<90 mmHg，或舒张压≥100 mmHg或者<60 mmHg；(4)有不稳定或者严重心、肺、肝、肾及造血系统的疾病；(5)目前正在使用且不能停用治疗AD药物者；(6)筛选时，MRI检查显示显著局灶性病变：直径大于2 cm的梗死灶大于2个，关键部位存在梗死灶；脑白质损害Fazekas Scale分级≥3；(7)甲状腺功能低下、肿瘤、药物及其他物质中毒等引起的痴呆；(8)曾患中风、视神经脊髓炎、帕金森病、癫痫等神经系统疾病。经严格筛选并自愿签订经遵义医科大学第三附属医院伦理委员会批准许可的知情同意书的共68例患者作为研究对象。

1.2 研究内容及方法

1.2.1 一般资料 详细收集并准确记录所有研究对象的病史，如糖尿病病史及其他病史等，收集餐后2h的血胰岛素、餐后2h糖(2hPG)、餐后2h肽及空腹状态下的空腹C肽、甘油三酯(TG)、促甲状腺激素(TSH)、糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)、空腹血胰岛素(Fins)、总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、β样淀粉蛋白Aβ1-42、胰岛素降解酶(IDE)、稳态模型(HOMA)的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等相关生化指标，以及个人基本信息。

1.2.2 MMSE量表评分 对研究对象进行MMSE量表评分，MMSE是1975年由Folstein等编撰，目前广泛应用于临床的认知筛查量表，该量表能准确并快速反映受试者的总体认知功能态，智力状态，测试由30个题目组成，每正确执行一项记1分，不能正确执行则均为0分，满分30；研究对象文化程度均为初中及以上。总分≥27分判断为认知功能正常，<27分判断为认知功能的下降。

2 结果

2.1 研究对象相关因素分析 严格按照入选及排除标准筛选的68例研究对象中，以MMSE<27分为T2DM患者认知功能下降组(46例，67.65%)，MMSE≥27分为T2DM患者认知功能正常组(22例，32.35%)。FPG、空腹C肽、空腹血胰岛素、餐后2h血胰岛素、餐后2hC 肽、餐后2h血糖、TG、TSH、LDL-C、HDL-C等指标在两组间差异无统计学意义。患T2DM男性患者认知功能下降的比例略高于女性(68.57%vs66.67%)，但差异无统计学意义(χ2=0.03，P=0.87)；BMI在两组(T2DM患者认知功能正常组与下降组)间比较差异无统计学意义(χ2=0.01，P=0.95)。T2DM患者认知功能下降组中合并患高血压比例高于未合并患高血压组(81.82%vs54.29%，χ2=5.88，P=0.015)、T2DM病程5年以上认知功能下降比例较高(78.95%vs53.33%，χ2=5.03，P=0.025)，2hPG水平越高T2DM患者患认知功能下降的可能性越大[(46.79±31.17)vs(31.72±16.39)，t=-2.08，P=0.041]，是否吸烟、HbAlc、IDE水平在两组间差异无统计学意义(见表1)。

表1 中老年T2DM患者认知功能下降相关因素分析

分类资料运用卡方检验，计量资料运用t检验；FPG、空腹C肽、空腹血胰岛素、餐后2 h血胰岛素、餐后2 hC肽、餐后2 h血糖、TG、TSH、LDL-C、HDL-C等指标在两组间比较差异无统计学意义。

2.2 MMSE与年龄、Aβ1-42间的相关性分析 年龄范围是45～80岁，平均年龄为(56.28±9.53)岁，T2DM患者认知功能下降组平均年龄高于T2DM患者认知功能正常组[(58.09±9.47)vs(52.50±8.70)，P=0.023]；将MMSE与年龄、Aβ1-42作相关性分析发现，MMSE评分与年龄呈负相关性(r=-0.36，P=0.002)，即年龄越大的T2DM患者认知功能下降的可能性越大；MMSE评分与Aβ1-42水平负相关性(r=-0.27，P=0.024)，即Aβ1-42水平越高的T2DM患者患认知功能下降可能性越大(见图1)。

图1 MMSE评分与年龄、Aβ1-42的相关性

3 讨论

我们研究结果显示认知功能下降组比例高于认知功能正常组，病程的长短、2hPG、年龄和Aβ1-42水平可能是本地区T2DM患者发生认知功能下降的危险因素；同时，年龄和Aβ1-42同认知功能下降呈负相关。而FPG、空腹C肽、Fins、餐后2hC肽、TG、CHOL、低密度脂蛋白(LDL-C)、HDL-C、IDE、HOMA-IR、是否吸烟、IDE水平以及性别、超重等因素未发现增加本地区T2DM患者认知功能下降发生的风险。

HbAlc是衡量长期血糖控制水平的主要指标，是T2DM病人控制血糖的金标准，也是T2DM发生认知功能下降的危险因素[8]，高血糖状态会从多个途径造成病人的神经元损伤，HbAlc对病人的感知速度、执行力、注意力有明显损害[9-10]，因此严格控制血糖，使HbAlc长期保持在正常波动范围内，将有极大的帮助T2DM患者预防认知功能障碍。我们对本地区T2DM患者的研究未发现HbAlc值升高会增加认知功能障碍的风险，后续将继续合理地增大样本量，探索这一关系。2hPG是一个反应机体对血糖调节能力的重要指标，蒋晶晶[11]和刘雪琴[12]等的研究发现2hPG和认知功能水平存在相关，我们的研究也同样证实这一观点。近来研究显示，FPG升高是AD 的独立危险因素[13，我们的结果提示FPG水平和认知功能下降未存在差异，这可能与FPG波动性较大有关，还需更大样本的研究进一步明确。

病程长短是另一个影响认知功能水平的危险因素，我们发现本地区T2DM病程大于5年的患者发生认知功能下降的风险高于病程5年以内的患者。既往的研究结果均认为病程越长，认知功能下降发生率越高，这可能与糖尿病患者的病程对血管的影响、胰岛素抵抗及代谢障碍等因素导致的大脑微结构损害有关[14]。HOMA-IR指数是用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标，我们发现在两组中HOMA-IR指数均是明显增高的，但二者之间认知功能水平并未显示差异。李梅欣等的研究发现，HOMA-IR为患者认知功能下降的独立危险因素[19]，但他们对认知损害的评估量表使用的是韦氏智力量表，而我们使用的是MMSE量表评估。因此，可能在以后的研究中还需要通过对认知功能水平筛选量表的统一或者使用特异度及敏感度更高的筛查手段，以及更多大样本量的研究来进一步确认。

认知功能障碍的发生率随着年龄的增长而升高，年龄成为T2DM患者发生认知功能障碍的一个重要危险因素。我们研究的显示T2DM认知功能下降组平均年龄高于T2DM患者认知功能正常组，说明年龄作为神经退行性疾病的危险因素，而且认知功能下降组平均年龄明显低于AD发病的平均年龄，我们研究也发现年龄与MMSE评分呈负相关性(r=-0.36，P=0.002)，与周亚芳等研究一致[15]，说明糖尿病可能导致患者出现认知功能下降的年龄提前，可能是由于患糖尿病时间越长，高血糖对神经功能的损害愈严重，发生认知功能障碍的几率越高，患者认知功能下降的速度也越快。

Aβ1-42被认为是AD发生的触发因素，脑脊液Aβ1-42目前已被用于AD诊断的生物标志物[16]。但是，因为脑脊液标本不易获得，目前还未广泛的用于临床。血液中的Aβ1-42变化还缺乏统一的结论。蒋晓真等的研究发现，Aβ1-42升高可能是T2DM患者发生认知功能下降的危险因素[17]，这同我们结果相似。这可能提示糖尿病患者中血糖代谢异常和APP-Aβ代谢通路异常之间存在相互影响。另一个方面，Aβ可能诱导IDE表达，这是一种旨在降低毒性肽水平的重要反馈机制[18]，但我们的研究发现T2DM患者认知功能下降与IDE之前无直接联系，提示认知功能下降可能是一个漫长的病理过程[19-20]。

我们还发现本地区T2DM患者认知功能下降与高血压存在关联，T2DM合并高血压患者的认知功能下降较未合并高血压的T2DM患者更为明显。这可能是高血压导致患者动脉粥样硬化，进而对脑血管造成损害，促使脑小血管病变，T2DM合并高血压将会加重此病理变化，继而影响脑的认知功能。

此外，有文献报道女性发生认知功能下降的风险是男性的1.21倍[21]，但我们的研究本地区T2DM患者并未显示出差异性(χ2=0.03，P=0.87)，这可能与纳排标准不同及疾病严重程度之间的差异有关。

研究结果提示认知功能障碍是由多因素综合发展而成，本地区T2DM患者出现认知功能下降患病率高，且年龄较AD平均发病年龄提前，提醒我们在今后的临床工作中，应提高对可控因素的重视，如HbAlc、2hPG及血压等，以相关的危险因素作为切入点，对T2DM患者早期采取积极有效的干预，同时要向患者强调应加强自我管理，改变自身不良的生活习惯，戒烟控酒，稳控血糖，以延缓或降低认知功能下降发生，改善患者生活质量。由于本研究为横向研究，且样本量相对较少，存在局限，后续研究将进一步增加样本量及开展纵向研究，使得结果更具说服力。